【摘 要】
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艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)最初报道是在1935年由Hall和O’Tolle两人鉴定为新生儿菌群的组成部分。艰难梭菌起初并不受人关注,一直到1978年被证实与因长期服用
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艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)最初报道是在1935年由Hall和O’Tolle两人鉴定为新生儿菌群的组成部分。艰难梭菌起初并不受人关注,一直到1978年被证实与因长期服用抗生素而导致的伪膜性肠炎有关才逐渐引起了全球重视。近年来,在北美和欧洲艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)爆发的事件频发,CDI感染率和死亡率不断上升,严重威胁了全球公共卫生安全。造成CDI的高产毒和多耐药株027/BI/NAP1,虽然不是中国地区的主要流行菌株,但也已在中国医院被检测出现。为了更好地对CDI进行防控,一方面需要政府出台对抗生素使用的监管措施;另一方面也迫切需要研发出能针对高毒力多耐药菌株的全新抗菌药物。本论文中,首先针对课题组构建的海洋微生物(尤其是东南沿海地区微生物)来源的天然产物单体化合物库(～3000个单体)和文献报道的已知活性化合物库(包括部分临床使用药物,～350个化合物)进行了抗艰难梭菌的活性评价,其发现阳性苗头化合物的比例分别为3.9%和6.9%。并对苗头化合物的抑菌和杀菌活性进行系统评价。研究结果表明:筛选出的化合物B1对艰难梭菌具有极好的杀菌活性,在浓度0.015 μg/mL作用半小时后即可达到最佳杀菌效果。为了进一步优化化合物的抗菌效果,我们对活性化合物与其他抗菌增效物进行了联合用药研究。研究结果表明:化合物B1与菲达霉素、替拉扎明、万古霉素等均有较好的协同抗菌作用,同时我们也发现了其他几个增效药物之间的协同效应。综上,通过本论文的研究,我们从天然产物库中筛选获得了多个针对艰难梭菌具有抗菌活性的化合物;采用与已知抗生素的联合使用,能有效提高它们的抗菌活性。该工作为发展新的抗艰难梭菌药物提供了苗头化合物,对艰难梭菌感染的防控研究奠定了基础。
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