【摘 要】
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该研究利用肿瘤生长和转换过程中血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)产生及其作用机制,利用白喉毒素(diphtheria toxin,DT)中DT的强细胞毒性,采
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该研究利用肿瘤生长和转换过程中血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)产生及其作用机制,利用白喉毒素(diphtheria toxin,DT)中DT<,390>的强细胞毒性,采用基因重组技术构建DT<,390>-VEGF融合基因,开展旨在消毁产生VEGF的肿瘤细胞和表达VEGF受体的肿瘤血管内皮细胞的肿瘤基因治疗研究.该研究是一种全新的肿瘤基因治疗尝试,将为抗肿瘤血管生成基因治疗奠定理论基础,并为肿瘤的核糖毒素基因治疗提供理论依据.分子生物学的研究结果表明,许多生长因子如PDGF,EGF,癌基因产物如Ras,Raf,Src及蛋白激酶如PKC等均可促进VEGF的表达,而抑癌基因p53对VEGF的表达具有下调作用,提示癌基因活化或抑癌基因失活除直接引起肿瘤细胞增殖外,主要可能通过增加VEGF的分泌而促进内皮细胞的增殖及新生血管的形成,进而加速肿瘤的生长与转移.鉴于此,VEGF成为抗肿瘤基因治疗的靶点.现已证明白喉毒素是由535个氨基酸残基组成的可分泌性蛋白,Mr58,342,其中DTA片段(1~193残基)可使真核细胞中EF-2因子上的ADP核糖化而失活EF-2,造成胞内蛋白质合成受阻,最终导致细胞死亡.根据上述工作研究人员认为:①CMV启动子活化后,单位时间内驱动融合基因的转录效率较高,翻译效率也较高,翻译后加工和高级结构形成后的DT<,390>才可以反过来抑制翻译过程,故推测融合基因表达虽然是自限性的,但转染细胞内应有较高浓度的重组毒素蛋白;②融合基因中VEGF<,165>基因含有信号肽跨膜序列,融合蛋白在肿瘤细胞死亡之前可以分泌,癌细胞死亡后可以释出,此时VEGF<,165>可以与肿瘤内源性VEGF竞争肿瘤和肿瘤周围血管内皮细胞表面的VEGF受体,只要少部分带毒素的VEGF受体结合,就足以杀死肿瘤血管内皮细胞.③腺病毒载体有滴度高(10<11>CFU以上)、体内不被体灭活等优点,最近得到了迅速发展.
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