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药物通过与一种或多种参与疾病发生的治疗靶点相互作用,达到治疗效果。在与治疗靶点相互作用的同时,也会与某些非治疗靶点作用,药物或其活性代谢产物与非治疗靶点相互作用会直接或间接地诱发不良反应。鉴定和预测这些非治疗靶点,或称药物不良反应相关蛋白(ADRAPs)可以应用于药物研发初级阶段的毒性评估部分。
本论文以镇痛药物Oxycodone,Fentanyl,Morphine,Acetaminophen,Rofecoxib和复合药物Acetaminophen-Hydrocodone为实验材料。利用基于分子反向对接的药物靶标搜索算法INVDOCK,计算机辅助搜索药物潜在靶点,结合文献记载的ADRAPs信息和相关代谢Pathway通路,构建严重不良反应(sADRs)的Protein-ADR-Pathway相互作用网络图,分析呼吸抑制、心脏不适、心律不齐和肺部不适等几种严重不良反应的发生机制。研究发现:30个ADRAPs和19条代谢Pathway与呼吸抑制有关,呼吸抑制的发生可能是由于影响乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)参与的氧化反应,或是竞争性抑制细胞色素P450从而导致药物在血浆中的半衰期延长,持续诱发SADRs发生。心脏不适与53个ADRAPs和30条代谢Pathway有关,其中5个ADRAPs参与ErbB信号通路异常,3个ADRAPs参与钙调信号通路异常,这两条通路异常都会诱发心脏不适。心律不齐与28个ADRAPs和9条代谢Pathway有关,12个ADRAPs参与肌动蛋白细胞骨架调节代谢通路,通过影响肌动球蛋白组装收缩、MAPK信号通路、肌动蛋白稳定性进而诱发心律不齐。肺部不适与26个ADRAPs和6条代谢Pathway有关,谷胱甘肽代谢通路中,药物通过与7个ADRAPs相互作用抑制谷胱甘肽的形成,导致细胞抗氧能力降低,过氧化物环境造成肺部损伤导致肺部不适。
本实验方法可以缩短药物临床试验的时间周期,也可以降低药物研发成本,在研发过程中用最省时省效的方法淘汰不适合的化合物,预测的ADRAPs信息可用于SADRs协同发生的研究,也可作为治疗靶点探索新型药物模型。