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布瓦西坦是优时比制药有限公司开发的第三代抗癫痫类药物,作用于治疗16岁以上青少年及成人的癫痫患者的部分发作,辅助治疗伴随或不伴随继发性全身发作。2016年1月14日布瓦西坦在欧洲医药管理局批准上市,2016年2月18日在美国食品药品管理局批准上市。本课题研究内容包括:1.设计并完成两条布瓦西坦的新合成路线。第一条路线以丁醛为起始原料,先后通过Knoevenagel缩合反应、Micheal加成反应、酸酐法得到消旋的3-(2-氨基-2-氧代乙基)-已酸,然后经过拆分、Holfman降解反应获得R-3-氨甲基-已酸,之后与R-2-溴丁酰胺对接、合环得到布瓦西坦;第二条路线利用手性助剂,以便宜的1-戊烯-3-醇为起始原料,经过重排反应、自由基反应获得非对映异构体的溴代产物,非对映异构体经过柱层析分离得到R-溴代产物,产物发生Ueno-Stork反应、水解、氧化反应得到R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。之后经过碘代反应、与S-2-氨基丁酰胺取代、合环得到得到最终产物布瓦西坦。2.在第一条路线中,以丁醛为起始原料通过与氰基乙酸乙酯、丙二酸二乙酯发生Knoevenagel缩合反应、Micheal加成反应连用获得3-丙基戊二酸,在实验过程中,我们选择了合适的碱、溶剂、温度等一系列条件,减少了萃取使用的溶剂量,产率达到80%左右;使用酸酐法选择性获得单取代的酰胺结构,并在实验探索过程中使用乙酸乙酯可以直接析出产物;在发生Holfman降解反应时,优化实验条件,获得目标产物并改进后处理方式,大幅提高产率;在目标产物的合成中,发现选择乙酸异丙酯作为溶剂时,反应可以顺利进行,生成的产物可直接析出,简化了后处理与纯化的步骤。整体路线纯化方法简单,反应条件温和,产率高。3.在第二条路线中,对手性助剂进行筛选,发现以(1S,2R)-2-苯基-1-环己醇为手性助剂,乙酸钯的催化下高产率地生成[(1S,2R)-2-(乙烯基氧基)环己基]苯;该化合物与2-戊烯-1-醇在无溶剂条件下发生自由反应,1 h即可得到[(1S,2R)-2-(1R)-2-溴-1-(2-戊烯-1-氧基)乙氧基]环己基]苯;[(1S,2R)-2-(1R)-2-溴-1-(2-戊烯-1-氧基)乙氧基]环己基]苯经过柱纯化得到手性缩醛中心,de>99%;在Ueno-stork反应中,反应温度提高为111℃时,反应可迅速发生;后续的氧化反应中,在-5℃时利用Jones试剂,3小时即可得到R-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。整体路线反应时间短,手性助剂可回收,生成产物光学纯度高。