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目的：
稀土元素(rare earth elements，REEs)由元素周期表中原子序数57～71的15个镧系元素及其同族的钪和钇组成。目前，REEs已经广泛的应用在农业、畜牧业、涂料、电子、能源、燃料添加剂和现代生物医药等各个方面。大量的REEs进入到环境中，可以通过消化道、呼吸道等方式进入人体并在组织器官中积累。有报告表明，婴幼儿发中REEs含量明显高于其母亲，原因可能是孕妇摄入的REEs能够通过胎盘屏障进入胎儿体内，以及婴幼儿消化道对REEs的吸收率高而络和促排效果又比成人差有关。血液循环中的REEs可以通过血脑屏障并在脑内蓄积，导致中枢神经系统(central nervous system，CNS)的损伤和功能障碍。中国稀土矿区儿章的平均智商、注意力和学习能力低于正常对照地区儿章。动物实验也证实，REEs可损害受试动物CNS发育，导致神经元的形态和结构异常，学习记忆功能低下。
镧是一种广泛使用的REEs，化学性质非常活泼，具有较强的生物学活性，故经常被用作REEs的代表来探讨其对神经系统的不良影响。研究表明，镧可在脑中蓄积，并通过影响脑的微量元素分布，促进氧化应激、干扰Ca2+、酶和神经递质的动态平衡发挥神经毒性作用，损害认知功能。每天注射高剂量镧可使雏鸡的长时记忆明显受损，长期利用镧染毒也可使大鼠在水迷宫中的空间学习记忆能力下降。提示镧对CNS的毒性作用、特别是对认知能力的影响不容忽略。
海马是与学习和记忆相关的重要脑区。记忆的构建和维持需要新的基因转录和蛋白质合成。有证据表明，核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)可能参与突触信号传递，在突触可塑性的调控和长时记忆的形成中发挥重要作用。神经元中NF-κB缺乏的动物表现出海马突触传递受损和晚期长时程增强（late-phase long-term potentiation，L-LTP）抑制。有学者提出NF-κB参与记忆的形成和突触可塑性的调节作用是通过PKA/CREB通路来完成的。由于CREB的靶基因如即早基因(immediate-early genes，IEGs)和脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophie factor，BDNF)等在中枢神经系统发育和学习记忆中发挥重要作用，因此我们推测，镧有可能通过干扰NF-κB信号传导通路的活化状态来影响学习记忆功能。
在本研究中，我们自雌鼠妊娠至仔鼠断乳后一个月期间给予氯化镧(lanthan-um chloride，LaCl3)，建立LaCl3染毒的子代动物模型。在此基础上，运用神经行为学、电生理学、分子生物学、免疫组织化学等方法探讨镧对NF-κB—PKA—CREB信号通路的影响，旨在阐明镧染毒造成记忆损害的分子靶点与相关机制。
方法：
中国医科大学实验动物中心提供的健康雌性Wistar大鼠60只，体重260±10g。随机将雌鼠分为对照组（饮用蒸馏水）;低剂量染镧组（饮用含0.25％ LaCl3的蒸馏水溶液）、中剂量染镧组（饮用含0.5％LaCl3的蒸馏水溶液）和高剂量染镧组（饮用含1.0％LaCl3的蒸馏水溶液），每组15只动物。然后将雌雄大鼠按1∶1同笼进行交配，次日晨发现阴栓或阴道分泌物镜检有精子者记为妊娠第0d，孕鼠单笼饲养并自由摄水。子代大鼠在断乳前经由母体血循环和吸吮母乳染镧，断乳后则通过自行饮水摄入镧，至断乳后1个月结束。然后进行各项指标测定:采用神经行为学测试方法和电生理方法测定仔鼠的学习记忆能力，应用透射电子显微镜技术观察仔鼠海马神经突触的超微结构变化，采用Fura-2荧光探针法检测仔鼠海马细胞内Ca2+浓度，采用Western blot和免疫组织化学法测定仔鼠海马p-IKK，p-IκBα，p-NF-κB P65，PKAc-α，p-CREB，c-fos，c-jun和BDNF的蛋白表达水平，采用实时定量PCR法测定仔鼠海马PKAc-α，c-fos，c-jun和BDNF mRNA表达水平，采用EMSA法测定NF-κB的核易位情况。
结果：
1、氯化镧对仔鼠学习记忆能力和突触可塑性的影响
在Morris水迷宫定位航行实验中，LaCl3染毒组仔鼠逃避潜伏期和游泳距离显著高于对照组;Morris水迷宫空间探索实验中，中、高剂量组仔鼠在目标象限内所花费的时间明显短于对照组，所有LaCl3组的仔鼠进入目标象限的次数均显著少于对照组。穿梭箱测试时，中剂量组仔鼠电击次数显著多于对照组和低剂量组，电击时间和主动逃避潜伏时间显著多于对照组;高剂量组仔鼠电击次数、电击时间和主动逃避潜伏时间显著多于对照组、低剂量组和中剂量组。高频刺激(HFS)后对照组仔鼠PS幅值增强率明显增高，低剂量组仔鼠PS幅值增强率显著低于对照组，中剂量组仔鼠PS幅值增强率显著低于对照组和低剂量组，高剂量组仔鼠PS幅值增强率显著低于对照组、低剂量组和中剂量组。电子显微镜观察显示，LaCl3染毒组仔鼠海马突触的超微结构受到损害，突触活性带较短、突触后致密物较薄以及突触界面曲率减小。
2、氯化镧对仔鼠海马细胞内Ca2+浓度，NF-κB的影响
低剂量组仔鼠海马细胞内Ca2+浓度显著高于对照组，中剂量组仔鼠海马细胞内Ca2+浓度显著高于对照组和低剂量组，高剂量组仔鼠海马细胞内Ca2+浓度显著高于对照组和低、中剂量组。LaCl3染毒组仔鼠海马NF-κ的活性明显低于对照组。
3、氯化镧对PKAc-α，p-CREB，c-fos，c-jun和BDNF表达水平的影响
低剂量组海马PKAc-αmRNA，c-fos mRNA，c-jun mRNA和BDNF mRNA表达显著低于对照组;中剂量组海马PKAc-αmRNA，c-fos mRNA，c-jun mRNA和BDNF mRNA表达显著低于对照组和低剂量组;高剂量组海马PKAc-αmRNA，c-fos mRNA，c-jun mRNA和BDNF mRNA表达显著低于对照组、低剂量组和中剂量组。LaCl3组仔鼠海马PKAc-α，p-CREB，c-fos，c-jun和BDNF的蛋白表达显著低于对照组，且具有剂量反应关系。
结论：
1、亚慢性LaCl3染毒造成子代大鼠学习记忆能力低下，高频刺激诱导LTP的PS幅值降低，神经突触的超微结构损害。
2、亚慢性LaCl3染毒引起子代大鼠海马细胞钙稳态失衡，NF-κB活性降低。
3、亚慢性LaCl3染毒导致子代大鼠海马PKAc-α，p-CREB，c-fos，c-jun和BDNF的表达水平下降。
4、亚慢性LaCl3染毒所致的子代大鼠学习记忆障碍可能与NF-κB-PKA-CREB信号转导途径的表达下调有关。