【摘 要】
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研究背景乳腺癌是女性中最常见的癌症,严重危害女性的身心健康。细胞凋亡易感基因(Cellular Apoptosis Susceptibility gene,CAS/CSE1L)作为核转运因子参与包括胚胎发育、细胞增殖和凋亡等生理和病理学过程。有报道表明,CAS在多种肿瘤中高表达,包括肝癌、大肠癌、胃癌和乳腺癌等。虽然有研究显示CAS在乳腺癌中高表达,但其在乳腺癌发生发展中的作用机制尚不明确。因此,
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研究背景乳腺癌是女性中最常见的癌症,严重危害女性的身心健康。细胞凋亡易感基因(Cellular Apoptosis Susceptibility gene,CAS/CSE1L)作为核转运因子参与包括胚胎发育、细胞增殖和凋亡等生理和病理学过程。有报道表明,CAS在多种肿瘤中高表达,包括肝癌、大肠癌、胃癌和乳腺癌等。虽然有研究显示CAS在乳腺癌中高表达,但其在乳腺癌发生发展中的作用机制尚不明确。因此,本课题利用乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231构建CAS敲减的细胞模型,研究CAS对不同乳腺癌细胞的作用及其机制。目的验证CAS在乳腺癌中的表达情况,研究敲减CAS对MCF-7细胞和MDA-MB-231细胞的增殖和转移的影响,并探讨CAS调节乳腺癌细胞增殖的作用机制。方法1.免疫组化和生物信息数据库分析CAS在乳腺癌中的表达情况。2.建立敲减CAS的MCF-7细胞模型,通过细胞活力实验(CCK8)、细胞增殖实验(Ed U)、克隆形成实验,结合流式细胞术(FACS)以确定CAS的表达对MCF-7细胞增殖的影响。通过Transwell实验研究CAS的表达对乳腺癌细胞迁移和侵袭的作用。采用RNA-seq技术研究敲减CAS对下游基因的影响,并利用生物信息数据库分析下游基因在乳腺癌的表达。3.建立敲减CAS的MDA-MB-231细胞模型,利用细胞活力实验(CCK8)检测细胞的活力,并使用凋亡试剂盒检测细胞的凋亡,通过Transwell实验研究CAS的表达对乳腺癌细胞迁移和侵袭的作用。结果1.免疫组化和生物信息数据库数据表明:CAS在乳腺癌中显著高表达,且随着乳腺癌恶性程度越高CAS的表达量越高。高表达CAS的乳腺癌患者的生存期显著缩短。2.敲减CAS的MCF-7的细胞模型实验结果表明:敲减CAS显著抑制MCF-7细胞的增殖,但不影响MCF-7细胞的迁移与侵袭,进一步分析发现敲减CAS可以使MCF-7细胞的细胞周期阻滞在G0/G1期;Western blot结果显示细胞周期调节蛋白Cyclin D1的表达下降。随后的RNA-seq实验表明敲减CAS后有11个基因显著上调/下调,其中有9个基因的表达通过q PCR实验得到了验证。值得一提的是,敲减CAS后CYP24A1基因上调了约18倍左右,提示CYP24A1是CAS敲减后主要的效应分子。进一步分析CYP24A1基因在乳腺癌中的表达,发现其在乳腺癌中显著低表达,而且低表达CYP24A1的乳腺癌患者生存期显著缩短。3.敲减CAS的MDA-MB-231细胞模型实验结果表明:敲减CAS抑制MDA-MB-231细胞活力并诱导细胞凋亡。与MCF-7细胞不同的是,敲减CAS可显著抑制MDA-MB-231细胞的迁移与侵袭。结论CAS在乳腺癌组织中高表达并显著影响患者的预后。CAS通过CYP24A1调控MCF-7细胞的增殖。此外,CAS对不同乳腺癌细胞的转移具有不同的调控作用。上述结果为乳腺癌的发生发展提供了新的理论依据,也为乳腺癌的诊治提供了新的潜在的分子靶标。
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