【摘 要】
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上皮-间质转换(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)是胚胎发育和组织损伤修复中的核心生物学过程，也是恶性肿瘤细胞获得迁移性，干性及抗药性的重要途径。通过RNAi筛选的
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上皮-间质转换(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)是胚胎发育和组织损伤修复中的核心生物学过程，也是恶性肿瘤细胞获得迁移性，干性及抗药性的重要途径。通过RNAi筛选的策略，发现TLR2和ONECUT2（简称OC2）是肺癌细胞EMT过程中新的正向调控分子。进一步的研究发现OC2是神经内分泌型肺癌恶性进程中的重要基因。 TLR2在A549细胞中受TGFβ1诱导表达上调，敲低TLR2能抑制TGFβ1诱导的E-cadherin水平的降低。TLR2的过表达能通过其下游NF-κB信号通路促进A549细胞发生EMT，并显著增强肺癌细胞的体外侵袭能力。我们推测，TLR2可能是肿瘤炎性微环境中由炎症因子和细胞因子的分泌环介导的EMT建立和维持的重要分子。TLR2可能成为肺纤维化和肺癌等疾病的重要药物靶标。 通过分析大量的肿瘤细胞系及肺癌临床样本基因表达谱数据，发现OC2在神经内分泌型肺癌，包括小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌肺癌(LCNEC)及伴有神经内分泌分化的肺腺癌(ADC)细胞系和临床样本中高表达，其表达谱与一系列神经内分泌分化基因呈现高度相关性。OC2的高表达在SCLC，LCNEC和ADC中均与患者的不良预后呈正相关。体外的实验表明，OC2的过表达增强A549细胞的黏附，迁移，侵袭及克隆性生长能力。利用裸小鼠体内骨转移模型，发现OC2的高表达显著促进肺癌细胞的骨转移及溶骨性破坏。为了系统阐释OC2作为转录因子的下游调控网络，结合RNA-seq和ChIP-seq数据对OC2的下游调控基因及染色质结合位点做了系统的分析。OC2通过与染色质特定位点的结合，调控大量与神经内分泌分化、EMT、细胞迁移和侵袭、骨发育和血管生成等相关的基因表达。通过对OC2相互作用蛋白及ChIP-seq数据的综合分析，发现OC2很可能通过PARP1-KDM5B途径改变靶基因启动子区域的组蛋白H3K4Me3修饰状态来实现其对靶基因的调控。研究首次系统阐明OC2在肺癌恶性进程中的重要作用，提示OC2是神经内分泌型肺癌的一个恶性分子。同时，首次建立了PARP1-KDM5B表观遗传调控机制与转录因子OC2的联系。
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