非经典NF-κB信号的小分子抑制剂及Jmjd3调控IgA产生的研究

• 作 者: 李翠峰
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2017年期
• 关键词: 核因子-κB 小分子抑制剂 免疫功能 Jmjd3蛋白 免疫球蛋白A

一、非经典NF-κB信号通路的持续激活和多种癌症及自身免疫病相关。然而，还没有一种有效的特异性的针对这条通路的抑制剂。基于RelB的蛋白结构设计和筛选出了两个小分子化合物RS09和RS47。通过实验验证了它们能通过与RelB蛋白结合来抑制RelB蛋白与DNA的结合，从而抑制转录功能。我们的研究表明RS09和RS47能通过抑制非经典NF-κB通路来抑制一些肿瘤细胞的生长并促进细胞凋亡。另外，RS09还能通过抑制c-Myc的表达来抑制体内肿瘤细胞的生长。因此，我们的研究发现了基于非经典NF-κB通路的小分子抑制剂，为肿瘤和自身免疫病的精准治疗提供了新的方法。　　二、抗体的类型转换使得体液免疫可以对各种不同的感染做出响应。其中，IgA在介导肠道免疫中发挥着重要的作用。抗体类型转换主要是免疫球蛋白重链发生同源重组，这样可以让同样的可变区连接到不同的重链上形成不同类型的抗体发挥不同的效应功能。近来的研究显示组蛋白去甲基化酶UTX和Jmjd3介导的组蛋白4赖氨酸27(H3K27)去甲基化在许多免疫细胞（特别是巨噬细胞和T细胞）的分化和功能中发挥着重要的作用，但是在B细胞中的作用却几乎没有报道。我们的研究显示，Jmjd3在IgA的类型转换中起到正调控的作用。用不同的抗原免疫B细胞特异敲除Jmjd3的小鼠，发现只有IgA的产生受到抑制，而其他的抗体产生却不会受到影响。同时，发现Jmjd3不影响B细胞的存活、增殖和分化，也不影响生发中心的形成。这背后的具体机制有待进一步的探究。综上，首先发现了H3K27组蛋白去甲基化酶Jmjd3能正调控IgA的表达。在小鼠的肠道免疫中发挥着重要的功能。