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生物体中广泛存在调节物质和能量代谢的信号转导通路,几乎所有重要的生命活动都与细胞内的信号转导通路有关。人们早已知道外界刺激可以激发细胞内不同的信号转导通路。作为细胞信息传递的重要模块,信号转导通路在控制基本细胞过程,如细胞生长和分裂,迁移,分化中扮演重要的角色。同时细胞质中增加的Ca2+浓度可以激活一些激酶依赖的信号级联。细胞内Ca2+振荡可以调节多个目标蛋白质。在本文中,我们用数学建模和动力学分析方法重点研究了信号转导通路的空间响应机制。我们希望这里得到的结果有助于分析IP3-Ca2+和Ras-MAPK信号通路的相互作用,从而帮助人们认识信号转导过程的信息传递机制,理解基本生理机制和引发过程。
本文的第一章是序言部分,介绍了系统生物学和信号转导网络的基本知识,数学建模和数值模拟方法,动力学分析方法等。
第二章系统地研究了钙离子信号编码与解码的过程。我们利用两变量的Li-Rinzel模型耦合一个磷酸化一去磷酸化环模型研究了信息从肌醇三磷酸传递到目标蛋白质的过程。我们发现平均目标蛋白质活性随IP3浓度增加而变大,在低浓度刺激下,如果Ca2+协同性结合激酶时振荡Ca2+信号比平均浓度相同的常数信号更有效地激活目标蛋白质。同时我们在耦合模型中也考虑了尺寸噪声的影响。
第三章研究了MAPK级联中不同操作模式下蛋白激酶的空间分布和刺激响应关系。首先我们对MAPK级联构建了一个反应扩散模型,同时基于MAPK级联中不同类型的反馈方式,引入了四种操作模式。同时也讨论传播距离,扩散系数和反馈强度对空间系统的影响。我们发现当传播距离比较小时内在双稳可以支持激酶无衰减地传递,当传播距离增大时,相比其他模式这种模式下激酶衰减得最慢。我们也发现当外界刺激较强时,大的扩散系数可以在零阶区域导致高的响应水平,ppMAPK的空间分布更平坦。进一步,我们观察到在更大的信号区间,相比正反馈ppMAPK的空间响应对负反馈更敏感。最后我们讨论了振荡信号如何在这个级联传递,并发现高频信号是衰减的。
第四章深入地研究了钙离子信号频率对MAPK级联调控的理论建模。我们首先在空间均匀系统中构建了耦合Ca2+振荡,GTPase循环,MAPK级联的整合模型。同时,基于MAPK级联中不同的反馈类型,引入这个模型的三种操作模式。然后,在空间非均匀系统中推广了这个整合模型。当Li-Rinzel模型用来产生Ca2+振荡时,我们发现平均的Ras-GTP与增加的Ca2+振荡周期存在负相关性;并且当Ca2+协同性地结合激酶GEF时,相比常数信号振荡Ca2+可以更有效地激活Ras-GTP。进一步,我们得到MAPK级联的操作模式在生成MAPK级联活性与Ca2+振荡周期之间负相关起到重要作用。当方波函数用来代替Li-Rinzel模型覆盖实验中Ca2+信号周期时,我们观察到负相关不依赖操作模式,不同的反馈控制只改变负相关的强度。
第五章为全文的总结。