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肝细胞癌和胆管细胞癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，主要患病人群在亚洲和非洲。肝细胞癌起源于肝脏实质，而胆管细胞癌则发生于胆管树胆管上皮，少数发生在肝内，大部分发生在肝外胆道。对于这两种早期肿瘤，外科手术是主要治疗方式。由于多数患者出现临床症状时，已属中晚期，失去手术机会。因此，早期诊断、准确分期是病人选择合适治疗方式的前提。传统影像学能对肝脏及其周围的病变做出形态学的诊断，但并不能对病变的性质进行代谢及生理学的诊断及准确分期。近年来，PET-CT的发展为肝癌的诊断及分期提供了新的手段。可以在原发肿瘤的诊断、分期、疗效监测、转移及复发方面发挥巨大作用，现已经成为肿瘤领域的必须的成像检查，如结直肠癌、黑色素瘤。其原理是利用葡萄类似物进行功能显像，而葡萄糖摄取率的高低与细胞膜的转运蛋白-1和胞浆的己糖激酶的表达程度密切相关。过度表达转运蛋白-1和己糖激酶预示着肿瘤预后差。一些学者认为，PET在肝细胞癌的诊断方面价值有限，因为其敏感性低，而在胆管细胞癌有很大价值。而另一些学者则认为，对一些肝细胞患者，加以合理的分类，PET则可以取得很好的诊断效果。我们认为，对肝癌从病理上加以合理分类，结合一些特异性肿瘤指标，PET-CT可以对肝细胞癌做出很好的诊断。本研究从三方面对肝癌进行评估。一:PET-CT对肝细胞癌的诊断、分期、疗效评估中的应用;二:PET-CT对胆管细胞癌的诊断、分期、疗效评估中的应用;三:PET-CT对肝细胞癌和胆管细胞癌的鉴别诊断的价值。 第一部分、18F-FDG PET-CT显像在肝内胆管细胞癌中的应用价值研究 目的: 1.探讨18F-FDG PET-CT显像在肝内胆管细胞癌诊断、分期及治疗后疗效评估中的应用价值。 2.探讨18F-FDG PET-CT显像联合肿瘤指标，尤其是CA19-9在肝内胆管细胞癌诊断中的应用价值; 资料及方法: 1.临床资料 2010年6月至2013年04月期间，在笔者所在医院进行18F-FDG PET-CT检查并最后诊断为肝内胆管细胞癌的患者92例。男60例、女32例，年龄34～87岁，平均年龄62.04±12.65岁。所有病例均经外科手术病理或穿刺病理证实，其中高分化肝内胆管细胞癌13例，中分化胆管细胞29例，低分化肝内胆管细胞癌50例。患者在接受PET-CT检查前均无恶性肿瘤手术切除及其他恶性肿瘤治疗史。92例中，有7例患者于治疗后接受了第2次PET-CT检查。 2.仪器设备 PET-CT检查采用SIEMENS公司BIOGRAPH SENSATION16-HR型PET-CT扫描仪。放射性药物18F-FDG由我中心Eclipse RD11MeV回旋加速器及exploraFDG4合成模块生产，放化纯＞95％。 3.肿瘤标记物的测定、肿瘤细胞病理分级及Ki-67增殖因子的计算CA19-9、AFP、CA242、CA125由罗氏C6000电化学发光仪检测，CA50通过放免分析法测定。肿瘤细胞病理分级:Ⅰ级（高分化）、Ⅱ级（中分化）和Ⅲ级（低分化癌）。Ki-67酶标染色结果分级方法:核抗原染色阳性细胞百分数为0-5％，表示为微弱阳性(+/-);百分数为5％-20％，表示为弱阳性(+);百分数为20％-50％，表示为中阳性(++);百分数大于50％，表示为强阳性(+++)。 4.PET-CT检查方法、扫描参数及图像重建检查前患者空腹6h以上，空腹血糖水平应低于8.3mmol/L，按3.7-7.4MBq/kg(0.1-0.2mCi/kg)经静脉注射18F-FDG，平卧休息60min后采用SIEMENSBiography16 HR PET-CT scanner行全身显像。PET-CT扫描时患者仰卧于检查床上，双上肢抱头，扫描范围自颅底至股骨上段，整个扫描过程中患者保持平静呼吸。发现肺部有单发或多发结节灶时，对肺部单独行屏气诊断CT扫描，扫描参数为120kv，180mAs。衰减校正CT扫描参数为120kV，100 eff.mAs，层厚5mm，间隔5mm，螺距1.0，CT重建层厚3.0mm。PET采集根据患者身高一般取6～7个床位，2.0min/床位。图像重建及融合采用有序子集最大期望值迭代法行图像重建，重建层厚3.0mm，图像衰减校正采用CT扫描数据。PET图像与CT图像自动生成在Wizard副台工作站上，用Mutislice软件实现同步融合，进行帧对帧图像对位融合显示。 5.图像分析及诊断标准18F-FDG PET-CT图像判读分别由2名具有PET-CT诊断经验及2名CT诊断经验的高年资医师独立阅片，对图像进行帧对帧判读，根据各自的综合分析，对病变独自做出诊断。图像分析方法，采用勾划感兴趣区(ROI)的方式，由计算机自动计算出病变的最大标准化摄取值(Standardized Uptake Value SUV)，选取SUV最大值(SUVmax)。病灶诊断标准如下: 5.1 原发病变:1）目测法提示18F-FDG-PET-CT高于本底的摄取灶，视为阳性，测其SUVmax，并与同层正常肝脏组织勾划与病灶大小相同感兴趣区SUVmax，取其三次的平均值进行比对（正常肝脏组织在PET图像上至少要包括4个可见像素），并计算T/NT比值或SUVratio(SUVmax/SUVliver)。对于多个病灶，分别计算所有病灶的T/NT比值，选用其中最大值。如果PET上未见代谢增高或与本底相同或低于本底者，则视为阴性，亦与同层肝脏组织进行比较。2）同机定位CT诊断标准:病变表现为低密度灶，伴或不伴肝内胆管扩张，病灶内有钙化、肝脏包膜皱缩，定义为CT诊断阳性;反之，同机CT图像上未见异常低密度灶，则定义为阴性。 5.2 门静脉或腔静脉（右心房）癌栓:CT提示门静脉及其分支或腔静脉（右心房软组织影）增宽时，同时可见18F-FDG局限性高代谢灶，门脉或下腔静脉癌（右心房）栓形成。 5.3 淋巴结转移:CT提示肝门、腹腔、腹膜后淋巴结增大，短径大于1.0cm，18F-FDG摄取程度高于周围本底1.5倍;或者直径小于1.0cm，并轻度摄取18F-FDG。 5.4 网膜转移:网膜弥漫性或结节状摄取18F-FDG增高，CT提示网膜密度增高，或呈粟粒状、结节状，形成“污垢征”。 5.5 骨骼转移:CT可见溶骨、成骨或混合性骨质破坏区，并18F-FDG摄取增高。 5.6 肺转移:对于肺内病灶，18F-FDG PET显像表现为高代谢病灶，同机CT于相应部位见结节影则诊断为转移灶;若同机衰减校正CT见多个结节影，可加扫屏气CT，特别是双肺外侧带出现的小结节影（直径小于10mm），即使18F-FDGPET摄取不高，也应结合临床诊断为转移灶。 6.治疗后疗效评估及随访动态监测血清CA19-9数值的变化，当CA19-9升高到参考值2倍以上时，建议行PET-CT检查。 7.数据统计分析统计学处理采用SPSS16.0统计软件处理，将原发肿瘤SUVmax、原发肿瘤最大径、Ki67增值指数及肿瘤标志物水平增高者CA199及AFP数值进行分析，其中所有计量资料及计数资料包括肿瘤标志物水平均采用平均值±方差记录，率的显著性比较采用卡方检验，所有统计学检验，均以P＜0.05认为差异显著。 结果: 1、18F-FDG PET-CT显像对原发性肝内胆管细胞癌的定位、定性诊断价值原发性肝内胆管细胞癌92例，表现为团块状（肿块型）异常摄取增高24例，条形（胆管内型）摄取增高5例，多结节状放射性摄取增高灶54例，环形（混合型）增高6例。病灶位于肝左叶43例(S2/S3/S4)，右叶(S5/6/7/8)29例，左右叶同时累及17例，尾叶2例，弥漫性胆管癌细胞癌1例。病灶最大径线20.0cm，最小径线0.9cm。同机CT上均为低密度病变，病变CT值/正常肝脏组织CT值的最小值为0.57，合并钙化14例(15.22％)，肝内胆管扩张32例(34.78％)，同时并肝内胆管扩张及钙化11例(11.96％)，肝脏包膜皱缩7例，肝左叶萎缩4例。SUVmax最大值37.0，SUVmax最小值为2.0，SUVmax平均值为8.46，T/NT平均值为3.38。18F-FDGPET显像对原发灶定位诊断的灵敏度为96.74％(89/92)，同机16层螺旋CT对原发灶定位诊断的灵敏度为81.52％(75/92)，前者明显高于后者(X2=10.995，P=0.001)。 2.18F-FDG PET-CT显像在原发性肝内胆管细胞癌分期中的应用在92例肝内胆管细胞癌中，高分化13例，中分化29例，低分化50例。其中发生肝内转移8例(8.7％)，门脉转移15例(16.3％)，下腔转移1例(1.1％)，右心房转移1例(1.1％)，肺转移10例(10.9％)，骨骼转移13例(14.1％)，肝门淋巴结转移25例(27.2％)，腹膜及腹膜后转移35例(38.0％)，纵隔淋巴结转移6例(6.5％)，左锁骨上及颈部淋巴结转移4例(4.3％)。同时发生多处转移的38例(41.3％)。参照2001年原发性肝癌和肝内胆管细胞癌分期:92例肝内胆管细胞癌的PET分期:Ⅰ期5例，Ⅱ期11例，ⅢA8例，ⅢB33例，ⅣA9例，ⅣB26例。 3.Ki-67与SUVmax、T/NT的相关性分析及肿瘤分化程度与SUVmax相关性分析因ki-67数值不符合正态分布及方差不齐，对其行回归分析(regression)，从SPSS的“Curve Estimation”建立最佳拟合模型，ki-67与SUVmax有很好的相关性，同时Ki-67与T/NT亦有很好的线性相关性。Ki-67与SUVmax线性相关(相关系数=0.902)，截距0.047(p=0.002)，斜率0.029(p=0.000)。Ki67与T/NT呈线性分布（相关系数=0.887），截距0.045(p=0.006)，斜率0.074(p=0.000)。肿瘤分级与SUVmax相关性分析，高、中、低分化胆管细胞SUVmax之间有差异，高分化胆管细胞癌SUVmax为4.89±1.10，中分化管细胞癌SUVmax为7.86±0.77，低分化胆管细胞癌SUVmax为15.2±7.85。 4.18F-FDG PET-CT联合CA19-9对肝内胆管细胞癌的诊断价值分析以电化学发光微粒子免疫分析，CA19-9＞37U/ml为阳性，92例肝内胆管细胞癌中，76例CA19-9升高，最大值大于1200U/ml，PET-CT联合CA19-9，诊断灵敏度达97.8％，略高于96.74％。logCA199与SUVmax(r=0.641)和T/NT(r=0.55)轻度相关，无明显线性相关，各项肿瘤指标与SUVmax相关性。 5.18F-FDG PET-CT在肝内胆管细胞癌治疗后随访中的应用92例中，有7例患者于治疗后接受了第2次PET-CT检查，1例治疗后行3次检查。6例肿瘤指标CA19-9升高，其中5例出现了多部位淋巴结转移、1例为局部复发。另外1例CA19-9正常，但发生了左耻骨、坐骨溶骨性转移。 结论: 1.18F-FDG PET-CT对肝内胆管细胞癌有较高的诊断灵敏度，尤其是同机CT提示病灶有钙化、继发胆管扩张及邻近肝叶萎缩时，其诊断准确性更高。 2.18F-FDG PET-CT在肝内胆管细胞癌分期中也有很大价值，尤其是对肝门、腹膜后及骨骼的转移，具有较高的灵敏度。 3.血清CA19-9在协助18F-FDG PET-CT诊断肝内胆管细胞癌方面具有较大的价值，也是肝内胆管细胞癌术后随访的优选指标。如果术后血清CA19-9持续异常升高，则提示肿瘤局部复发或转移的可能性大，进行全身PET-CT显像评估是必要的。 第二部分、18F-FDG PET-CT显像在肝细胞肝癌中的应用价值研究 目的: 1.探讨18F-FDG PET-CT对肝细胞肝癌的诊断价值。 2.探讨18F-FDG PET-CT在肝细胞肝癌分期、治疗后评估及随访中的应用价值。 3.探讨肝细胞肝癌细胞学分级、增值因子Ki67、肿瘤指标AFP与肿瘤SUVmax的相关性。 资料与方法: 回顾性分析了2010年03月至2013年08月，在笔者所在医院接受18F-FDGPET-CT检查的肝细胞肝癌(HCC)患者123例，所有病例均经外科手术或穿刺病理最终明确诊断为肝细胞肝癌。 18F-FDG PET-CT显像方法、图像处理及分析、统计学处理方法等均与第一部分相同。 结果: 1.18F-FDG PET-CT对肝细胞肝癌诊断、分期的价值在123例肝细胞肝癌中，其中高分化肝细胞癌52例，中分化肝细胞癌37例，低分化肝细胞癌34例。肿瘤位于右叶86例(69.9％)，左叶32例(26％)，尾叶2例，同时累及左右叶3例。其中32例病灶未见明显摄取FDG(见图2-1)，43例呈轻度摄取（见图2-3），48例表现为高摄取（见图2-4）。病灶最大径线16.5cm，最小径线1.2cm，平均径为7.33±3.95cm。PET-CT对肝细胞肝癌诊断的灵敏度为73.9％(91/123)，同机CT对肝细胞肝癌的灵敏度为64.2％。经统计学分析，PET-CT与单纯CT比较，无明显优越（x2--2.742 p=0.098）。PET-CT对肝细胞肝癌分期-Ⅰ期1例，Ⅱ期7例，ⅢA13例，ⅢB24，ⅣA17例，ⅣB64例。肝内转移11例，累及门脉6例，下腔2例，肝门及腹膜后淋巴结转移23例，骨骼转15例，双肺转移9例，同时发生多器官转移32例。 2.18F-FDG PET-CT延迟显像在肝细胞肝癌中的诊断价值在123例肝细胞肝癌中，3例行2h后延迟显像，其中2例SUVmax略降低（降低率分别为1.8％和6.0％），1例SUVmax明显升高，SUV升高率为16.7％。 3.18F-FDG PET-CT联合血浆肿瘤指标AFP在肝细胞肝癌中的应用价值123例原发性肝细胞肝癌中，AFP阴性63例，阳性60例(48.78％)，AFP(+)定义为(AFP＞10ng/ml)。对肿瘤指标建立以10为底数对数（横坐标），SUVmax及SUVratio为纵坐标，并对该数据进行统计学分析。肿瘤最大径(6.84±3.51)与SUVmax(7.79±3.81)呈中度相关性(n=123 r=0.331 P=0.040)，log[AFP](2.39±0.79)与SUVmax(7.79±3.81)呈轻度相关性(n=60，r=0.231，P=0.036)，肿瘤最大径与AFP(744.7±1503.97403)轻度相关性(n=60，r=0.40 P=0.008)，各项肿瘤指标与SUVmax相关性见附表2-3。 4.肝细胞肝癌分级、肿瘤细胞Ki-67增值因子与肿瘤SUVmax相关性分析123例肝细胞肝癌中，高分化52例，中分化37例，低分化34例，Ki-67增值因子平均值为25％，SUVmax平均值为7.79±3.81。经统计学分析，肿瘤分化程度与SUVmax的相关性:高分化肝癌SUVmax为3.78±0.873，中分化肝癌SUVmax为7.11±0.749，低分化肝癌SUVmax为11.85±3.20。高分化肝细胞肝癌T/NT≤1.78±0.43，1.78±0.43＜中分化肝癌≤3.02±0.33，低分化肝癌T/NT≥4.86±1.12。Ki-67增值因子与SUVmax相关性为r=0.902、 n=123、p=0.000，同时T/NT≈10倍Ki-67增值因子。 5.18F-FDG PET-CT在肝细胞肝癌介入术后中的应用价值123例患者中，11例行相关治疗，1例行手术切除，8例行介入手术，手术后加介入治疗2例。其中介入治疗后有3(27％)例原发病灶活性消失，且未见转移征像;3(27％)例原发病灶活性消失，但其中2例发生肝外转移，1例发生肝内转移;3(27％)例介入治疗后病变部位仍有活性，肝内及肝外无转移;1(10％)例介入治疗后肝内肿瘤组织存活伴肝外转移。 结论: 1.18F-FDG PET-CT对原发性肝细胞肝癌的诊断灵敏度与癌细胞分化程度有关，高分化癌呈轻度摄取增高(T/NT≤2.21)，结合CT图像上的低密度及假包膜，多数可以诊断;而对于中低分化肝细胞肝癌，SUVmax明显增高（T/NT＞2.21），通过目测法基本可以对肿瘤进行定性。 2.对AFP增高的肝细胞肝癌患者，联合PET-CT显像阳性，对肝细胞肝癌的诊断准确性大大提高。 3.对于低或等代谢肝细胞肝癌(T/NT＜1)，多模态显像是必要的，三期增强CT是对PET-CT很好的补充。 4.SUVmax大小与Ki-67有相关性，与T/NT近似线性相关。 第三部分、18F-FDG PET-CT显像对肝细胞肝癌与肝内胆管细胞癌的鉴别诊断价值研究 目的: 探讨18F-FDG PET-CT显像对肝细胞肝癌与肝内胆管细胞癌的鉴别诊断价值。 资料与方法: 同第一部分和第二部分。 结果: 1.病变位置及大小在肝细胞肝癌组中，病灶位于右叶86例(69.9％)，左叶32例(26％)，尾叶2例，同时累及左右叶3例(2.4％);而在肝内胆管细胞癌组，左叶43例(46.7％)，右叶29例(31.5％)，左右叶同时累及17例(18.5％)，尾叶2例(2.2％)，弥漫性分布1例(1.1％)。两组病变在肝脏左右叶的病灶发生率有统计学差异(x2=19.895，p=0.000)。肝细胞肝癌中单发112例、肝内转移11例，肝内胆管细胞癌中单发81例、肝内转移11例;两组病灶均以单发为主，数目类型无统计学差异(x2=0.520 p=0.471)。肝细胞肝癌中最大径为7.33±3.95cm，而肝内胆管细胞癌的最大径为6.63±3.56cm，两组肿瘤最大径无统计学差异(F=0.909p=0.343)。 2.局部或远处转移情况 2.1 门脉或下腔静脉癌栓92例肝内胆管细胞癌中，15例发生门脉转移，1例发生下腔静脉累及，1例发生右心房转移，合计17例。123例肝细胞肝癌中，6例发生门脉转移，2例发生下腔静脉转移，合计8例。经统计学分析有显著性差异(x2=7.344 p=0.007)。 2.2 淋巴结转移92例肝内胆管细胞癌中，38例(41.3％)出现肝门、纵隔及腹膜后淋巴结转移;123例肝细胞肝癌中，21例(17.07％)发生肝门、纵隔及腹膜后淋巴结转移;经统计学分析有显著性差异(x2=15.520 p=0.000)。 2.3 远处转移肝细胞肝癌并双肺多发转移7例（其中4例合并骨骼多发转肝癌组乙肝病毒感染48例(39.02％)，经统计学分析二者乙肝感染率有显著性差异（x2=19.367 p=0.000）。 结论: 1.肿瘤组织对18F-FDG的摄取程度与肿瘤组织的分化程度，即病理分级有关。从总体上讲，18F-FDG PET-CT对肝内胆管细胞癌的诊断阳性率明显高于肝细胞肝癌。 2.肝细胞肝癌多有乙肝或乙肝后肝硬化病史，且病变多位于肝脏右叶;肝内胆管细胞癌多位于左叶，常合并胆管结石或肝叶萎缩。 3.除CA19-9以外，伴随多项肿瘤指标增高，尤其是CA125等升高，除外梗阻性胆管炎外，多考虑肝内胆管细胞癌;以AFP单一升高，伴或不伴其它肿瘤指标增高的情况下，则多考虑肝细胞肝癌。移），4例骨骼多发转移;肝内胆管细胞癌组有10例发生双肺多发转移，2例发生骨骼多发转移;经统计学分析无显著性差异(x2=0.926 p=0.336)。 3.肝细胞肝癌与肝内胆管细胞癌的SUV值比较123例肝细胞肝癌中，91例呈阳性显像，阳性率为73.9％;92例肝内胆管细胞癌中，89例阳性显影，阳性率为96.8％;肝细胞肝癌和肝内胆管细胞癌显像的阳性率有统计学显著性差异(x2=19.997 p=0.000)。肝细胞肝癌的SUVmax值为6.34±3.21，肝内胆管细胞癌的SUVmax值为7.39±1.97，肝内胆管细胞癌的SUVmax高于肝细胞肝癌的SUVmax，有统计学显著性差异(t=2.48P=0.016)。 4.肿瘤标记物60例(48.78％)肝细胞肝癌AFP明显增高，平均值为744.77ng/ml，最大值为8343.0ng/ml，伴5例(4.1％)CA19-9升高，1例(0.8％)CA50升高，2例(1.6％) CA242升高，3例(2.4％)CEA升高;92例肝内胆管细胞癌中，76例CA19-9明显升高，平均值为395.06KU/1，伴1例(4％)AFP升高，10例(40％)CA125升高，4例(16％) CA242升高，3例(12％) CA153升高，7例(28％)CEA升高，3例(12％)铁蛋白升高。在肝细胞肝癌中，AFP阳性率高于肝内胆管细胞癌组(x2=56.86 P=0.006)。肝细胞肝癌组有2.4％的CEA升高，肝内胆管细胞癌组有12.0％阳性，但两组之间无统计学显著差别(x2=3.586P=0.058)。肝内胆管细胞癌组的CA19-9阳性率明显高于肝细胞肝癌组(x2=31.105 p=0.000)。在肝内胆管细胞癌中，40.0％ CA125升高，而在肝细胞肝癌中未见1例升高，有统计学显著差异。 5.临床相关资料比较 5.1 性别肝内胆管细胞癌共计92例，男62例，男/女=2.1∶1;肝细胞肝癌组123例，男96例，男/女=3.6∶1;经统计学分析二者无统计学差异(x2=3.068P=0.080)。 5.2 年龄肝内胆管细胞癌组的平均年龄为62±12岁，肝细胞肝癌组的平均年龄为58±12岁，经单因素方差分析二者无统计学显著差异(F=1.797，P=0.185)。 5.3 乙型肝炎肝内胆管细胞癌组乙型肝炎病毒感染11例(11.95％)，肝细胞