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抑郁症是肿瘤患者最常见的并发症之一，在肿瘤患者中，抑郁症的发病率远高于一般正常人群。抑郁症不仅增加肿瘤患者对疼痛的敏感性，还可抑制免疫功能，从而严重影响肿瘤患者的生存质量及预后。因此，开展肿瘤相关性抑郁症生物学发病机制的研究对于抗抑郁药辅助肿瘤治疗的临床意义极为重要。“应激假说”认为，抑郁症与应激过度驱动引起外周血中糖皮质激素(glucocorticoids，GC)水平持续升高，继而导致下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA轴)负反馈功能障碍，并进一步造成海马结构和功能的病理性损伤有关，而目前对于荷瘤状态所导致抑郁相关性的应激反应尚缺乏系统的了解，相对孤立的传统研究方法也难以阐明机体全面的动态变化。代谢组学这种最新的组学方法是对人类疾病过程代谢通路和代谢网络调控的系统研究，可全面反映机体的生理病理状态，为肿瘤诱发抑郁生物学机制的研究提供了重要工具。 本研究通过接种 Hepa1-6肝癌细胞，建立小鼠移植性荷瘤模型。首先通过开场试验、糖水偏爱试验和尾悬挂试验，观察荷瘤小鼠抑郁相关的行为学反应。其次，利用稳定同位素标记的皮质酮(corticosterone，Cort)建立标准曲线，并采用LC-MS/MS法对荷瘤小鼠血清内源性Cort进行绝对定量分析。为了更全面地了解荷瘤状态对应激反应的影响，本实验采用代谢组学分析手段，运用反映代谢组特征的动态模型及多变量数据分析方法，对小分子代谢物进行代谢轮廓分析和代谢指纹图谱分析，以进一步解析荷瘤状态小鼠血清内源性代谢物发生的改变。 研究结果表明，荷瘤状态可导致小鼠行为学改变：开场实验中间区停留时间及尾悬挂累计静止时间延长，表明荷瘤小鼠发生抑郁样行为改变。同时，荷瘤小鼠血清Cort浓度明显增加，进一步的代谢组学研究发现，代谢产物乙酰肉碱及油酰胺的相对含量显著降低，且上述异常变化均可被典型的抗抑郁药氟西汀所对抗。说明外周荷瘤作为一种负性应激原，使机体长期处于慢性应激状态,外周GC水平持续升高，造成具有神经保护作用及抗抑郁活性代谢产物的异常改变，降低了其原有的对海马神经元神经发生及神经保护的活性作用，从而导致抑郁性疾病的发生。 综上，本实验采用代谢组学技术，研究荷瘤小鼠的代谢特征，将有助于阐明肿瘤相关性抑郁症的病理机制，为抗抑郁药物的肿瘤辅助治疗提供新的作用位点。