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背景:HER2阳性乳腺癌具有低分化、高增殖能力、高侵袭性等生物学行为特点,预后较差。Meta分析提示HER2阳性乳腺癌较HER2阴性乳腺癌更能从蒽环类化疗中获益,但TopoIIa对蒽环类化疗的疗效预测价值仍然存在很大争议。另一方面,虽然曲妥珠单抗的应用明显改善了该亚型乳腺癌患者的预后,但曲妥珠单抗单药的有效率仅为12～34%,中位缓解期约9个月,很多病人在接受曲妥珠单抗治疗的12月内由于初始耐药或者获得性耐药而出现疾病进展。因此,研究蒽环类化疗的疗效预测指标、探索HER2阳性乳腺癌新的治疗靶点、开发新的靶向治疗药物,对于提高患者的临床疗效,改善患者预后具有重要的意义。目的:通过研究HER2通路相关分子表达及变化与新辅助化疗疗效和预后的关系,探索HER2阳性乳腺癌新辅助化疗的疗效预测指标和潜在的治疗靶点。方法:回顾性分析我院2002年5月至2007年9月,接受含蒽环类新辅助化疗两疗程以上、化疗后可手术的113例女性HER2阳性乳腺癌患者,采用免疫组织化学的方法,分别检测肿瘤原发灶的空芯针活检标本和术后标本的TopoIIa、Ki67、MAPK、pMAPK、Akt、pAkt、CyclinD1、P27、PTEN、IGF-1R的表达状态,分析这些分子指标的表达及变化与新辅助化疗疗效和预后的关系。结果:113例接受新辅助化疗的患者中,临床部分缓解66例(58%),病理完全缓解14例(12%),疾病稳定30例(27%),疾病进展3例(3%)。中位随访时间为35.4个月(14～78月),复发转移事件60例,总死亡事件32例,3年无复发生存率为51%,总生存率为67%。分子的表达状态及变化与化疗疗效和预后分析:TopoIIa、Ki67、MAPK、pMAPK、Akt、pAkt、CyclinDl、P27、PTEN、IGF-1R的阳性率分别为64.6%、65.5%、81.4%、70%、55.8%、75.2%、52.2%、45.1%、47%、48.7%,topoIIa和Ki67共表达率46%。对这十个指标进行Spearman相关分析,发现MAPK、Ki67与pMAPK之间有显著相关性,Akt、CyclinD1与pAkt有显著相关性,而PTEN与P27共表达和两者同时缺失与pAkt的表达水平存在显著性差异(Pearson x~2,p=0.026)。其中pMAPK、pAkt以及Ki67表达水平在化疗后均发生了明显的下降,分别平均下降20%、18%、17.5%,配对t检验显示这三个分子指标的表达下降均达到了显著的统计学差异(p<0.001)。PTENP27以及IGF-1R的表达状态与化疗疗效之间的关系无统计学差异(Pearsonx~2,p=0.132,p=0.364,p=0.714),单因素及多因素分析均提示TopoIIa与Ki67共表达(logistic回归分析,p=0.020)、MAPK及Akt的磷酸化水平下降(p=0.027,p=0.025)为蒽环类新辅助化疗疗效的独立预测指标。将淋巴结病理分期以及上述分子指标及其变化与患者无复发生存(RFS)、总生存(OS)作Kaplan-Meier生存分析,结果提示淋巴结病理分期与患者RFS和OS均呈显著的负相关(p<0.001,RR=2.940,95%CI:1.902～4.544),而TopolIa与Ki67共表达、MAPK与Akt的磷酸化水平及其磷酸化水平的下降等因素能改善患者的RFS,Cox多因素回归生存分析提示淋巴结病理分期、MAPK的磷酸化水平下降为患者RFS和OS的独立影响因素。而TopolIa与Ki67共表达作为RFS的独立影响因素,具有统计学差异趋势(p=0.055,RR=0.588,95%CI:0.328～1.056)。结论:HER2阳性乳腺癌的PI3K/Akt与Ras/MAPK通路普遍处于较高的活性状态。TopolIa与Ki67共表达、MAPK及Akt的磷酸化水平下降可以作为HER2阳性乳腺癌蒽环类新辅助化疗的疗效预测指标,而PTEN、P27以及IGF-1R的表达与否,并不影响蒽环类化疗的疗效。新辅助化疗后淋巴结病理分期、MAPK的磷酸化水平下降是影响患者预后的独立因素。化疗后MAPK及Akt的磷酸化水平下降可能是通过MEK、PI3K激酶的表达下调或者其激酶活性受抑制而实现的。因此,MEK及PI3K可能成为HER2阳性乳腺癌靶向治疗的潜在靶点。