miR-452抑制人神经胶质瘤发生发展的生物学功能及其机制

• 作 者: 刘利平
• 机 构: 中山大学
• 出 处: 中山大学
• 发表日期: 2013年期
• 关键词: 神经胶质瘤 生物学功能 特异性诊断 预后标志 miR-452分子

神经胶质瘤不仅是中枢神经系统肿瘤中最常见的恶性肿瘤，也是恶性程度最高的人类肿瘤之一。WHO根据胶质瘤的恶性程度和生物学特性将胶质瘤分为4个级别（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ），其中多形性胶质母细胞瘤(GradeⅣ)占整个神经胶质瘤的50％以上。尽管现代高精度外科手术、放疗、化疗等临床治疗技术已获得巨大进步，胶质瘤患者的生存预后依然极差，高度恶性的多形性胶质母细胞瘤患者1年生存率小于30％，平均生存期仅为15个月。已有研究报道多形性胶质母细胞瘤的基因表达谱和细胞表型与干细胞类似，调控干细胞特性的分子在肿瘤发生发展中具有重要的作用。因此，寻找调控肿瘤干细胞样特性的关键因子，并阐明相关分子机制，对揭示胶质瘤发生发展的生物学过程，寻找胶质瘤特异性诊断和预后标志及治疗新靶点具有重要意义。　　
miR-452已被证明在神经管嵴的发育过程中具有重要的调控功能，促进神经管嵴干细胞分化。但miR-452在胶质瘤中的表达情况、生物学功能及分子调控机制均未有研究报道。在本研究中，我们发现miR-452在胶质瘤细胞系和临床胶质瘤组织中均低表达，并且miR-452的表达情况与肿瘤的临床病理分级及患者预后负相关。miR-452直接结合在干细胞调控因子Bmi-1、LEF1和TCF4的3UTR，抑制Bmi-1、LEF1和TCF4的表达从而抑制肿瘤细胞的干细胞样特性和肿瘤形成。进一步的研究发现在胶质瘤细胞和组织中miR-452启动子的CpG岛呈现高度甲基化状态，诱导胶质瘤中miR-452的低表达。综上所述，神经胶质瘤中miR-452的低表达具有维持肿瘤细胞的干细胞样特性和促进肿瘤形成的生物学功能。miR-452可作为胶质瘤诊断的蛋白标志物和判断患者生存预后的独立指标，成为胶质瘤治疗的潜在分子靶点。