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1.研究背景与目的:
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)与其单一受体c-Met结合后并激活酪氨酸激酶活性，具有较强的促有丝分裂、组织成形、诱导上皮细胞迁移、侵袭以及诱导血管生成等作用。原癌基因c-Met编码的蛋白c-Met是HGF的受体，具有酪氨酸激酶活性。最近研究表明，HGF/c-Met系统在淋巴管生成的过程中也发挥了重要的作用。
HGF，特别是其受体c-Met，被发现在人类的所有实体瘤和血液系统来源的肿瘤中均有mRNA和蛋白质水平的高表达。HGF在肿瘤的基质细胞或肿瘤细胞高表达，受体c-Met在肿瘤细胞中高表达。在各种恶性肿瘤的研究中经常发现有，HGF及其受体c-Met的共表达或受体c-Met的高表达，在肿瘤组织或肿瘤病人的血循环中HGF的水平增高。已经有临床研究表明HGF及其受体c-Met在肿瘤的高表达或患者血循环的水平增高与疾病进展或预后有关联。而且发现当肿瘤细胞存在HGF及其受体c-Met的共表达时，提示这种肿瘤的恶性程度更高。
针对HGF及其受体c-Met的肿瘤靶向治疗具有很大的研究前景。因为HGF/c-Met系统在肿瘤的发生和演变过程巾起着非常重要的双重作用。第一，HGF/c-Met可以直接刺激肿瘤细胞增殖。第二，HGF/c-Met可以诱导肿瘤新生血管的生成，诱导淋巴管生成，从而促进肿瘤细胞的生长和转移。近年来，各国学者已经陆续发现不少种能对HGF及其受体cMet蛋白起拮抗作用的化合物。
IPI是目前临床上应用最为广泛的DLBCL预后指标，但同一IPI亚组DLBCL患者的预后仍有较大差异。这种现象反映了DLBCL仍是一组异质性的疾病，在相同的组织分类中存在遗传学和生物学特征不同的亚型，从而导致了不同的临床表现、恶性程度、治疗反应和预后。IPI不能完全反映DLBCL的遗传学特征。因此，探索与DLBCL预后有关的分子遗传指标及预后预测模型有重大的临床研究价值。目前，国内尚无HGF/c-Met在DLBCL中的研究报道。本研究目的在于检测HGF及其受体c-Met在我国DLBCL患者的表达情况，分析其与患者的临床特征、近期疗效、远期生存及预后因素的关系，以探讨HGF-c-Met在DLBCL的预后预测价值，从而为临床治疗决策和预后判断提供新的依据。
2.研究方法：
收集1999年1月～2004年12月问中山大学肿瘤防治中心确诊和初治的DLBCL123例，采用免疫组织化学方法(S-P法)检测患者肿瘤组织HGF、c-Met的表达情况。以Fromowitz法评估HGF、c-Met的表达强度，并分为低表达和高表达两组，分析其与患者的临床特征，如年龄，体能状态，Ann Arbor分期、血清LDH水平、结外侵犯部位数，B症状，是否有骨髓侵犯和巨大肿块等的关系，以及HGF、c-Met不同表达水平对近期疗效和远期生存的影响。用SPSS 13.0统计软件包进行数据统计。
3.结果:
3.1临床资料
全组患者中位年龄53岁(16-84岁)，其中>60岁的患者有40例(32.5％)。男性79例(64.2％)，女性44例(35.8％)。按Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期者82例(66.7％)，Ⅲ～Ⅳ期者41例(33.3％)；伴有B症状者29例(23.6％)；PS状态(按ECOG标准)O～1分114例(92.7％)，≥2分9例(7.3％)；LDH升高者54例(43.9％)；有结外侵犯者43例(43.9％)，其中有>1处结外病灶者16例(13.0％)；有巨大肿块者(淋巴结>6cm，结外肿块>10cm)者46例(37.4％)；有骨髓侵犯者2例(1.6％)；IPI低危者(0～1分)79例(64.2％)，低中危(2分)26例(21.1％)，中高危(3分)16例(13.0％)，高危(4分)2例(1.6％)。
120例接受了联合化疗，其中120例可评价客观疗效。他们大多数接受了CHOP方案化疗(92例，74.8％)。总的客观有效率(response rate，RR)为90.0％(108/120)，CR率为58.5％(72/120)，SD和PD均为4.9％(6/120)。
3.2实验结果
HGF、c-Met两种蛋白阳性表达均主要表现为肿瘤细胞胞浆中存在棕黄色或棕色颗粒，c-Met强阳性表达时胞膜也有表达。HGF的表达阳性率为51.2％，其中阴性(-)60例(48.8％)，弱阳性(+)27例(22.0％)，阳性(++)27例(22.0％)，强阳性(+++)9例(7.3％)。低表达(-～+)87例(70.7％)，高表达(++～+++)36例(29.3％)。c-Met表达的阳性率为100％，其中c-Met阴性(-)0例(0.0％)，弱阳性(+)5例(4.1％)，阳性(++)33例(26.8％)，强阳性(+++)85例(69.1％)。低表达(-～+)5例(4.1％)，高表达(++～+++)118例(95.9％)。
HGF和c-Met的表达与DLBCL患者的临床特征和不良预后因素，如年龄、性别、PS状态、血清LDH水平、结外侵犯部位数、分期、B症状、骨髓侵犯、巨大肿块、IPI评分等无明显相关性。HGF与c-Met两种蛋白在DLBCL中的表达无明显相关性。HGF、c-Met不同表达水平患者的近期疗效无差别。
HGF高表达患者的5年OS明显低于HGF低表达患者(30.6％和57.1％，P=0.035)。而且，在IPI为低危组(0～2分)的105例患者中，也发现HGF高表达患者的5年OS明显低于HGF低表达患者(32.3％和62.1％，P=0.039)。在IPI中高危(3～5分)的18例患者，HGF低表达组与高表达组的5年OS分别为27.3％和42.9％，两组生存差异没有统计学意义(P=0.852)。
c-Met低表达组和高表达组的5年OS分别为75.0％和50.1％；两组间的总生存差异无显著的统计学意义(P=0.486)。
接受CHOP治疗的92例患者HGF表达与生存的统计分析情况与全组患者基本相同。
单因素分析显示年龄、血清LDH水平、Ann Arbor分期、IPI评分和HGF表达水平与预后相关(P<0.05)。多因素Cox回归分析结果显示：年龄、血清LDH水平、Ann Arbor分期和HGF表达水平都与DLBCL的预后密切相关(P<0.05)，提示HGF是DLBCL的独立预后指标。
4.结论:
1.HGF、c-Met在DLBCL表达明显上调，阳性率分别为51.2％、100.0％。
2.HGF与c-Met两种蛋白在DLBCL中的表达无明显相关性。
3.HGF、c-Met不同表达水平患者的近期疗效无差别。
4.HGF表达与患者远期生存相关：高表达者的5年OS明显低于低表达者，是预后不良的指标。
5.多因素分析显示年龄、血清LDH水平、Ann Arbor分期和HGF表达水平是DLBCL的独立预后因素。
6.在IPl为低危组(0～2分)的患者中，HGF高表达患者的5年OS明显低于HGF低表达患者，提示甚至在IPI低危患者中，根据HGF表达水平，也有可能发现部分预后差的患者，有助于临床制订更合理和有效的个体化治疗方案，以期进一步提高DLBCL的治愈率。
7.HGF、c-Met在DLBCL的临床确切价值仍有待更大规模的临床研究进一步加以验证。