【摘 要】
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本文从以下几部分进行论述： 第一部分:凝血酶受体信号负调节成熟性造血和内皮血液转换 脊椎动物血液发育是一个连续的动态过程，但人们对血液发育中造血干细胞的产生方式
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本文从以下几部分进行论述： 第一部分:凝血酶受体信号负调节成熟性造血和内皮血液转换 脊椎动物血液发育是一个连续的动态过程，但人们对血液发育中造血干细胞的产生方式还很模糊。近期研究发现内皮血液转换(Endothelial toHematopoietic Cell Transition，EHT)在造血于细胞产生过程中起着关键作用，但其机制尚不清楚。我们的工作发现，作为G蛋白偶连受体家族成员之一并为血管发育所必需的凝血酶受体(F2r)在胚胎造血过程中发挥关键的负调控作用。通过生物信息学分析发现F2r在小鼠胚胎干细胞向血液分化和斑马鱼造血发育过程中表达水平逐渐上调。药理学和遗传学方法抑制F2r的活性能够显著促进小鼠胚胎干细胞血液分化效率和斑马鱼成熟性造血。机制研究表明RhoA/ROCK通路作为F2r的下游信号分子介导了F2r对内皮血液转换及造血干细胞产生的负调控作用，从而阐明了F2r-RhoA/ROCK通路在脊椎动物造血干细胞诱导和EHT中的重要功能，同时也证实了F2r信号通路在协调血液发育和血管发育中的关键作用。 第二部分:营养物质来源的溶血磷脂酸为成血管细胞生成和原始性造血提供线索 原始性造血是在脊椎动物卵黄囊的血岛中发生的，由具有中胚层细胞特性的成血管细胞经不对称细胞分裂发育而来。卵黄囊内部贮存了丰富的营养物质，如卵磷脂(PC)，而这些磷脂物质可以为胚胎正常发育提供其所需的能量。但这些磷脂类物质在原始性造血中是否可以作为发育线索还很不清楚。在本文中，我们发现来源于PC的溶血磷脂酸(LPA)信号在成血管细胞生成和原始性造血中发挥了关键的调控作用。首先，我们发现作为G蛋白偶联受体家族成员之一的溶血磷脂酸受体(lpar1)在小鼠胚胎干细胞向血液分化过程中表达逐渐上调。药理学和遗传学方法抑制Lpar1或Autotaxin(ATX)的活性能显著抑制小鼠胚胎干细胞向血液分化，并且这种抑制是由成血管细胞生成减少所导致的。机制研究表明，ATX-LPA信号通过PI3K/AKT-Smad通路发挥了对成血管细胞生成及原始性造血的调控功能。进一步的体内实验发现，ATX-LPA信号通路也是斑马鱼成血管细胞及原始性造血正常发育所必需的。我们的发现不仅证实了LPA信号在胚胎早期血液发育中的重要功能，也阐明了一个新颖的调控成血管细胞生成和原始性造血的GPCR信号通路。
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