【摘 要】
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Janus激酶(JAK)存在于细胞内,属非受体型酪氨酸激酶。它是JAK-STAT多种细胞因子信号传导通路中的关键酶。JAK家族有四个成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,成员间有非常高的同源性
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Janus激酶(JAK)存在于细胞内,属非受体型酪氨酸激酶。它是JAK-STAT多种细胞因子信号传导通路中的关键酶。JAK家族有四个成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,成员间有非常高的同源性。JAK蛋白激酶包含ATP结合位点,为开发ATP竞争性JAK抑制剂提供了可能。近年来随着JAK2V617F变构位点的发现,以JAK2为靶点进行药物开发成为研究的热点。骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是以成熟骨髓细胞过度增殖为特征的细胞复制失调性疾病。世界卫生组织(WHO)将骨髓增殖性肿瘤主要分为以下四类:真性红细胞增多症(Polycythemia Vera,PV),慢性粒细胞增多症(Chronic Myeloid Leukemia,CML),原发性血小板增多症(Essential Thrombocythemia,ET),原发性骨髓纤维化(Primarymyelofibrosis,PMF)等。研究发现非常高比例的MPN患病人群中存在JAK2位点突变-JAK2V617F。当发生JAK2V617F突变时,JAK2激酶的自我抑制能力减弱或缺失,从而持续激活下游通路,这很可能是MPN发病的重要机制。因此,设计合成一系列作用于JAK2突变体的抑制剂,将为治疗MPN提供一种新的可能。目前,已有一个JAK2抑制剂成功通过FDA上市申请,Ruxolitinib(INCB018424,Jakafi)用于治疗真性红细胞增多症(PV)及骨髓纤维化(IMF),此外还有十多个化合物正处于临床研究阶段。本课题小组成员前期已发现了一类喹唑啉类JAK抑制剂。本论文选择其中一具有活性优势的衍生物2-10,采取生物电子等排策略进一步优化,参考Ruxolitinib的片段结构,以吡唑环代替原结构中苯环,设计并合成了 29个产物。合成中,以3-氯-2-氟苯甲醛为起始原料,经关环、Buchwald-Hartwig偶联、Suzuki-Miyaura偶联、取代,四步反应得到产物。体外激酶活性测试结果显示,有7个化合物对JAK2的抑制率较好,IC50在1nM以下。再通过其他方面的优化,最终得到了 JAK2抑制率在1nM以下,JAK1/2选择性在100倍以上,JAK3/2选择性在10倍以上的化合物5-7、5-9。活性结果表明,含吡唑环喹唑啉类JAK2抑制剂在活性和选择性方面都表现出较好的潜力,具备继续开发的价值。通过SAR结构分析,我们发现延长吡唑1位碳链和在端位引入氰基,有助于提高该类化合物活性。
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