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研究背景:原发性高血压是由生活方式,遗传因素,环境因素等诸多因素共同作用引起的一种复杂的遗传性疾病。我国高血压防控形势依然严峻,明确高血压的病因和发病机制对高血压的防治具有重大意义。流行病学研究发现父母高血压的降压治疗率与子代高血压的发病率成反比,尽管存在理论上的可能,但目前关于哺乳动物获得性状代际遗传的证据还很少,所报道的大多数环境影响代际遗传的研究都与母体孕期的影响有关。然而,这些研究很难区分这些不利影响到底是通过影响宫内胎儿发育发挥这些作用,还是通过影响卵子而发挥这些影响。因此,本研究为了规避这个问题,采用雄鼠进行研究,因为父亲对于下一代胚胎发育的影响主要是通过精子这一介质完成的。临床研究表明高血压患者普遍存在尿钠排泄功能紊乱现象,肾脏在高血压调控机制研究中的地位越来越多的受到科研人员的关注和重视。RAAS系统过度激活在高血压患者尿钠排泄调控中发挥重要的作用,主要通过AT1R介导其下游信号传导。ATRAP可与AT1R的羧基末端特异性结合,通过介导AT1R的内化、减敏及磷酸化来拮抗AT1R信号通路的传导,抑制其介导的下游信号通路。特定基因位点上的表观遗传标记信息可以产生持久的代际间影响。表观遗传学通过对特定环境条件的反应参与基因表达程序的调控,有助于高血压“遗传性缺失”原因的阐释。精子是父亲和后代之间的唯一遗传纽带,研究父亲精子基因表观遗传学改变将是揭示父亲是否接受降压治疗影响子代血压水平原因的突破口。因此,为了排除诸如自发性高血压大鼠这些先天基因的影响,我们采用外源性AngⅡ干预方法构建获得性父代高血压模型,并分别给予多种类型降压药物氯沙坦、普萘洛尔和硝苯地平降压治疗,观察外源性因素诱发父系获得性高血压和降压治疗是否能影响子代成年后的血压,初步探讨子代血压变化是否与肾脏尿钠排泄功能异常有关,以及父系获得性状代际遗传机制。研究目的:观察父亲获得性高血压对成年后代血压和尿钠排泄功能的影响;高血压父亲接受降压治疗是否能改善后代健康,并探讨其可能的表观遗传机制。研究方法:1、选取18只8周龄健康雄性C57BL/6J成年小鼠,体质量18-22g,随机分为6组:对照组（生理盐水）,AngⅡ（400ng/kg/min）组,AngⅡ（400ng/kg/min）+氯沙坦（30mg/kg/d）组,AngⅡ（400ng/kg/min）+普萘洛尔组（20mg/kg/d）,AngⅡ（400ng/kg/min）+硝苯地平组（20mg/kg/d）,AngⅡ（400ng/kg/min）+Tempol（1.0mmol/L）组,背部植入Alzert微量渗透泵泵注AngⅡ或生理盐水,以400ng/kg/min速度连续泵注28d。2、干预28d后,各组雄鼠与10周龄雌鼠交配,获得子鼠。标准条件下饲养至7周龄后,监测各组子鼠基础状态下的血压和24h尿量尿钠。通过灌注AT1R抑制剂坎地沙坦,进一步观察肾脏AT1R介导的尿钠排泄功能在子代血压调控中作用。3、实时荧光定量PCR和免疫印迹分析检测父亲睾丸组织甲基化转移酶DNMT1、子代肾皮质AT1受体和ATRAP m RNA和蛋白表达情况。4、重亚硫酸盐修饰测序法（BSP）检测父亲精子AT1R和ATRAP甲基化水平。研究结果:1、干预4周后,AngⅡ组雄鼠基础状态下的血压和尿钠排泄功能都受到明显损伤（p<0.05）;分别给予氯沙坦、普萘洛尔和硝苯地平药物治疗后,基础状态下血压及尿钠排泄较AngⅡ组有明显改善（p<0.05）,与对照组相比无明显差异（p>0.05）,说明各组干预模型均具有实验可行性。2、AngⅡ组子鼠在10周龄基础状态下血压明显高于对照组子代（p<0.01）;各降压治疗组子鼠血压均较AngⅡ组明显降低（p<0.01）;通过肾脏灌注坎地沙坦发现AT1受体功能在AngⅡ组子代受到明显抑制（p<0.05）,而降压治疗组子代尿钠排泄功能较AngⅡ组子鼠得到改善（p<0.05）。3、肾皮质AT1受体在AngⅡ组子鼠蛋白表达较对照组子鼠增加（p<0.05）,ATRAP表达下降（p<0.05）;而降压治疗可逆转其子鼠AT1受体和ATRAP表达（p<0.05）。4、AngⅡ组雄鼠精子ATRAP甲基化水平较对照组明显升高（p<0.05）;而降压治疗组父亲精子ATRAP甲基化水平较AngⅡ组降低（p<0.05）,与对照组比无明显差异（p>0.05）;各组雄鼠AT1R甲基化无明显差异（p>0.05）。5、高血压引起睾丸微环境氧化应激状态导致AngⅡ组父亲睾丸组织DNMT1表达较对照组和AngⅡ+Tempol组明显增加（p<0.05,n=3）。结论:AngⅡ诱导的父代获得性高血压体内的高氧化应激状态引起DNMT1表达上调,导致精子ATRAP高甲基化,并通过精子将此表观修饰信息传递给子代,上调子代肾脏ATRAP表达从而抑制AT1R介导的尿钠排泄功能;而合理降压治疗可逆转父亲精子ATRAP基因的重编程,恢复子代健康。