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本文从以下两部分进行了阐述。 PAQR3在结肠直肠癌发生发展过程中的功能研究。 第一部分 PAQR3是孕酮和脂联素受体基因家族中的一员。研究表明，PAQR3是一个定位在高尔基体上的蛋白，它可以空间调控Raf激酶，从而抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号通路。然而，目前没有任何PAQR3在结肠直肠癌发生发展过程中作用的研究。ApcMin/+小鼠有结肠腺瘤样息肉基因(adenomatouspolyposis coli，APC)的突变，会在小肠和大肠中自发形成腺瘤。为了研究Paqr3基因在结肠直肠癌发生中的作用，我们将Paqr3基因敲除小鼠和ApcMin/+小鼠杂交，发现将Paqr3敲除后，ApcMin/+小鼠的生存时间缩短，小肠中腺瘤数目和负荷增加。在结肠癌细胞系SW-480中，过表达PAQR3抑制细胞的增殖和锚定非依赖生长能力，降低表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)诱导的细胞外信号相关激酶(Extracellular signal Related Kinase，ERK)的活化以及β-连锁蛋白(β-catenin)的入核。相反，敲减内源PAQR3促进SW-480细胞增殖和克隆形成，增加表皮生长因子刺激的细胞外信号相关激酶的磷酸化以及β-连锁蛋白在细胞核内的聚积。在人结肠直肠癌肿瘤样本中，PAQR3在癌组织中表达量显著性的低于癌旁正常组织。另外，在男性病人样本中，PAQR3的表达量和肿瘤的分级呈负相关。这些结果，首次揭示了PAQR3具有抑制结肠直肠癌的发生发展的功能。 PAQR3对PI3K p110α亚基空间调控研究。 第二部分 2型糖尿病一个最重要的生理特征是胰岛素抵抗，即外周组织胰岛素信号通路和功能的降低。磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide3-kinase，PI3K)在胰岛素信号转导过程中起到了承上启下的作用。p110α是IA型PI3K家族的催化亚基，是已知的胰岛素信号通路中最重要的PI3K成员。我们发现了PAQR3可以空间调控p110α亚基。PAQR3和脂联素受体属于同一个家族，但是与其不同的是，PAQR3特异性定位在高尔基体上。Paqr3-/-小鼠抵抗高脂和瘦素基因缺失导致的肥胖、胰岛素抵抗以及脂肪肝。在肝原代细胞，肝组织和骨骼肌中，敲除PAQR3增加胰岛素刺激的AKT和GSK3β的磷酸化，但是对IRβ和IRS-1的磷酸化没有影响。PAQR3和p110α相互作用，过表达PAQR3增加p110α在高尔基体上的定位，而敲减PAQR3降低p110α在高尔基体上的分布。PAQR3与p110α的p85结合域相互作用，过表达PAQR3剂量依赖性地降低PI3K调节亚基p85α和p110α的结合。在肝细胞中，敲除PAQR3增加胰岛素刺激的PIP3的产生和PI3K的酶活;过表达PAQR3降低胰岛素诱导的PIP3的产生和PI3K的酶活。因此，PAQR3通过和p110α相互作用，阻碍其与p85α的结合，从而起到抑制胰岛素信号通路的作用。