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目的:构建中医特色的缺血性中风病复发早期预警模型,并进行模型间的多重比较,探索适宜的缺血性中风病复发早期预警模型。方法:1.研究设计多中心、前瞻性的临床注册登记研究。2.研究对象本研究收集了北京中医药大学东直门医院、首都医科大学附属北京天坛医院、广东省中医院、长春中医药大学附属医院、河南中医药大学附属第一医院、北京中医药大学东方医院、太原市中医医院共7家临床分中心在2016年7月至2019年11月期间的1741例首发缺血性中风患者的临床资料。3.伦理和知情同意本研究临床研究方案由中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会批准(2016NO.08)并且获得各参研单位伦理委员会批准,每位受试者入选前均签署知情同意书。4.结局指标主要结局指标为缺血性中风病随访期内的复发事件,包括脑梗死、脑出血与TIA。次要终点指标为死亡事件。5.统计方法描述统计使用频数统计、均值、标准差、中位数统计、四分位数统计的方法。计量资料,符合正态分布的采用均值±标准差(x±s)表示,非正态分布使用中位数和四分位距(IQR)表示,计数资料采用频数和百分数表示。变量筛选使用统计相关性检验、距离相关系数和互信息熵进行筛选。运用R软件的t.test、chisq.test和Cov()函数对自变量分别进行统计相关性检验和分析;采用R软件en ergy工具包的dcor函数进行距离相关系数的计算,采用infotheo工具包的multiinformat ion函数进行信息熵的计算。纵向数据的建模分析使用R软件的lme4工具包实现GLMM建模,geepack工具包实现GEE的建模。运用R软件的pROC工具包对所有模型计算AUC值,并绘制相应的ROC曲线。使用R软件survival工具包中的survfit函数得到不考虑竞争事件时的Kaplan-Meier累计复发率估计,使用R软件cmprsk工具包中的cuminc函数计算考虑竞争事件时,中风复发和复发前死亡的累积发生率估计。结果:1.随访和结局情况1741例患者完成随访(含死亡60例),随访时间1-3年,随访期内共175例患者出现复发事件,累积复发率为10.05%(95%CI:8.64%-11.47%),其中复发类型以脑梗死的患者最多,为118例,占67.43%。60例患者出现死亡终点事件,死亡原因中因脑血管病死亡11例(脑梗死6例,脑出血5例)。死亡病例中,中风复发前死亡43例,占71.66%,中风后复发后死亡17例,占28.34%(因中风复发导致的死亡9例,占15%)。2.缺血性中风病复发早期预警模型的构建2.1预测变量本研究变量筛选通过文献整理、统计方法(包括统计相关性检验、距离相关系数、互信息熵、多因素Cox回归)及临床专家意见3种相结合的方法选择缺血性中风病复发预测变量。最终纳入了年龄、既往脑出血史、冠心病家族史、神经功能缺损情况(NIHSS>4分)、连续吸烟史、运动锻炼情况、中西医干预(中药干预和非肝素类的血小板聚集抑制剂的使用)、中医证候、中医体质、重度以上的颅内外血管狭窄、梗塞灶数目(≧3个)、非均质不稳定性斑块作为中风复发的预测变量。2.2预警模型的构建基于“病证结合”的缺血性中风复发早期预警模型,分别考虑了现代医学危险因素以及含中医证候和中医体质危险因素在中风复发中的预测价值。利用本研究数据综合对比评估纵向数据的模型(GLMM、GEE模型)和横截面数据的模型(Cox比例风险回归模型、竞争风险模型)的4种模型在中医特色的缺血性中风病复发早期的预警能力。2.3纵向数据模型与横截面数据模型的比较分析在纵向数据中,GLMM和GEE模型在现代医学模型、中医证候模型、中医体质模型和中医证候体质模型中的预测结果均表现较为一致,在现代医学的模型中GLMM模型和GEE模型AUC分别为0.69687和0.69695,中医证候模型中GLMM模型和GEE模型AUC分别为0.71807和0.71809,中医体质模型中GLMM模型和GEE模型AUC分别为0.72661和0.72668,中医证候体质模型中GLMM模型和GEE模型AUC分别为0.79099和0.79102。含中医证候和体质因素的模型AUC值高于现代医学的模型。在横截面数据中,现代医学模型、中医证候模型、中医体质模型和中医证候体质模型在100个训练集拟合结果表现相对稳定,表明Cox模型在不同的数据下的模型表现稳健。三种模型在接近平均水平的训练集下的AUC值分别为0.6929、0.58625、0.66583和0.58621。现代医学的模型优于中医证候和体质模型。竞争风险模型结果显示:死亡病例影响Cox模型的估计结果,随着时间的推移影响逐渐增大,且对中医证候和中医体质模型的估计结果影响较大。3.中风复发危险因素分析经多因素Cox分析和纵向数据分析发现年龄、既往脑出血史、冠心病家族史、连续吸烟史、运动锻炼情况、中药干预、西药非肝素类的血小板聚集抑制剂、重度以上的颅内动脉狭窄、重度以上的颈部血管狭窄是中风的复发因素,差异具有统计学意义(P<0.05);中医证候内风证的动态变化和气虚体质与中风复发具有相关性,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1.纵向数据模型的建模方法优于横截面数据模型的建模方法,尤其是含中医证候和体质特征的缺血性中风复发预警模型。2.纵向数据GLMM和GEE模型能体现中医证候“动态时空、多维界面”属性在缺血性中风复发早期预警模型中的预测价值。3.在纵向数据GLMM和GEE模型中,含中医证候和中医体质的缺血性中风早期预警模型表现稳定,相比与现代医学模型,能较早地对缺血性中风病复发进行预测,为缺血性中风病二级预防评估可提供一定的参考价值。4.年龄、既往脑出血史、冠心病家族史、连续吸烟史、运动锻炼情况、中药干预、西医非肝素类的血小板聚集抑制剂、重度以上的颅内血管狭窄、重度以上的颈部血管狭窄是缺血性中风的复发因素,中医证候内风证的动态变化和气虚体质对复发具有显著影响。5.死亡事件对复发风险估计存在影响,并且随着时间的推移,影响逐渐增大。但是本研究超过1年以上的病死人数偏少,需要更大样本和更长随访时间才能下结论。