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1.研究背景与目的
乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率目前已占女性恶性肿瘤的第一位。15％-20％的患者术后5年内会出现远处转移，约6％-10％患者在初次诊断时即发现同时伴有远处转移。患者的生存期往往决定于是否发生远处转移，尤其是脑、肝、肺等内脏转移。中国人群的乳腺癌生物学特性与欧美人群的有所不同。目前乳腺癌的相关研究多来自于欧美人群，治疗模式也参照欧美人群的方案进行，因此，有必要研究中国地区乳腺癌的生物学特性。本研究通过分析中山大学肿瘤医院近20年收治的有完整随访结果的复发转移性乳腺癌患者的资料，以期探索华南地区乳腺癌患者群共同的临床病理特征，研究其复发转移的规律和特征，探讨不同亚型乳腺癌的生物学特性，寻找预测总生存期和复发转移后生存期的预后因素，为患者复发转移后的预后评估及治疗决策提供参考。
2.材料与方法回顾性收集1990年1月至2009年3月中山大学肿瘤防治中心收治的764例复发/转移性乳腺癌患者的临床资料，包括一般情况、病理诊断、雌激素受体、孕激素受体和HER2状态、肿瘤分期、辅助治疗情况、姑息治疗情况，分析复发转移的年龄分布、时间分布、部位、亚型、预后因素。所有统计分析运用SPSS17.0软件包进行。
3.结果
3.1初诊年龄分布本研究中患者发病曲线呈双峰型，多数患者(87.5％)于30岁～60岁之间起病，其中以46岁～50岁年龄段人数最多，形成第一个高峰；之后61岁～65岁年龄段间发病趋势再次上升，在65岁形成第二个高峰，但其峰值低，跨度小。
3.2Ⅰ期至Ⅲ期患者的首次复发/转移分析基因分型、术后分期、辅助内分泌治疗是影响DFS的独立因素。月经状态和辅助/新辅助化疗对DFS的影响尚无统计学意义。患者术后复发时间分布呈双峰模式，术后12个月和24个月之间形成第一个复发高峰，60个月至72个月之间形成第二个复发高峰，但其峰值低，跨度小。对影响无病生存时间的因素进行亚组分析，结果提示各亚组的复发时间分布基本符合双峰模式，但峰型和波峰位置有所不同。内分泌治疗延迟了激素受体阳性患者术后第一个复发高峰，但对第二个复发高峰的作用不明显。辅助化疗不能使第二个复发高峰消失。
3.3转移部位分析非内脏转移的患者预后较好，中位生存40.0个月，肿瘤转移至内脏的预后较差，中位生存时间29.0个月，肺、肝、脑转移患者中位生存分别为29.0个月、23.0个月、8.0个月。
随着患者生存时间延长，各个部位转移发生率升高，而脑转移增长率较其他部位平均增长率更高(251.5％vs.42.9％,p＜0.05，中位随访25个月)。
导管A型患者骨转移发生率高于三阴型患者(51.3％vs.37.2％，p=0.008)；HER2阳性型患者内脏转移发生率高于导管A型患者(70.5vs.55.9％，p=0.007)；导管B型患者肝转移发生率高于导管A型患者(47.8％vs.34.2％,p=0.004)；导管B型、HER2阳性型和三阴型患者脑转移发生率均高于导管A型患者(14.5％vs.7.9％,p=0.042；19.0％vs.7.9％，p=0.001；14.7％vs.7.9％,p=0.043)。
3.4亚型分析导管A型与三阴型相比初诊年龄小(43岁vs.46岁，p＜0.001)；导管A型与其他3种类型相比，术后无病间隔时间长(30.0月vs.22.0月、18.0月、22.0月，p＜0.001)，导管B型与HER2阳性型型比较无病间隔时间长(22.0月vs.18.0月，p=0.05)；三阴型和导管A型、导管B型相比，一线化疗失败率高(23.0％vs.12.9％、10.0％，p＜0.01)；导管A型与其他3种类型相比，一线治疗后进展时间长(20.0月vs.14.0月、11.0月、11.0月，p＜0.001)；导管A型与HER2阳性型、三阴型相比，转移后生存时间长(42.0月vs.21.0月、19.0月，p＜0.05)，导管B型与HER2阳性型、三阴型相比，转移后生存时间长(39.0月vs.21.0月、19.0月，p＜0.05)；导管A型与其余3种类型相比，总生存时间长(94.0月vs.67.0月、41.0月、42.0月，p＜0.05)，导管B型与HER2阳性型和三阴型相比，总生存时间长(67.0vs.41.0月、42.0月，p＜0.05)。
三阴型转移性乳腺癌患者接受蒽环类药物一线化疗时，发生疾病进展的概率较导管A型患者和导管B型患者高(20.4％vs.10.8％，p=0.045，20.4％vs.2.3％，p=0.007)；接受紫衫类药物一线化疗时：发生疾病进展的概率较导管A型患者和导管B型患者高(25.0％vs.13.1％，p=0.009，25.0％vs.8.8％，P=0.003)。铂类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等药物在各个亚型中疾病进展的概率无统计学差异。
3.5生存分析单因素分析显示PS评分、基因分型、无病间隔时间、首次转移灶数量、有无伴内脏转移、有无化疗、一线化疗疗效和有无内分泌治疗对生存期有影响。年龄小于50岁的患者有预后好的倾向。多因素分析显示，PS评分、基因分型、无病间隔时间、首次转移灶数量、有无化疗、一线化疗疗效、有无内分泌治疗是影响生存期的独立因素。PS评分为0～1分、导管A型、无病间隔时间大于2年、首发转移灶单发、接受化疗和接受内分泌治疗、一线化疗达到CR的患者预后较好。
一线化疗疗效不同，预后也不同，获得CR的患者预后最好(中位生存52.0月)，PD的患者预后最差(中位生存20.0月)。PR、SD的患者中位生存时间都是37.0月，生存曲线上在前6年基本重合，统计学分析显示这2条曲线无差别(p=0.378)。
在HER2阳性型和导管B型患者群中，抗HER2治疗是独立的预后因素(HR=0.59，95％CI：0.41～0.85，p=0.005)，对比未接受抗HER2治疗的患者，中位生存延长了17.0个月(39.0月vs.22.0月，p=0.001)；在HER2阳性型和三阴型患者群中，内分泌治疗是独立的预后因素(HR=0.59，95％CI：0.37～0.92，p=0.021)，对比未接受内分泌治疗的患者，中位生存延长了14.0个月(32.0月vs.18.0月，p＜0.001)。
4.结论
(1)乳腺癌发病曲线呈双峰型，46岁～50岁年龄段形成第一个高峰；之后61岁～65岁年龄段形成第二个高峰。
(2)基因分型、术后分期、辅助内分泌治疗是影响DFS的独立因素。
(3)术后复发时间分布呈双峰模式，第一年至第二年之间形成第一个复发高峰，第五年至第六年之间形成第二个复发高峰。
(4)内分泌治疗延迟了激素受体阳性患者术后第一个复发高峰，但对第二个复发高峰的作用不明显。辅助化疗不能使第二个复发高峰消失。
(5)非内脏转移患者预后较好，伴内脏转移的患者预后较差。在内脏转移中，肺转移的预后相对较好，肝转移次之，而脑转移的预后最差。
(6)随着患者生存时间延长，各个部位转移发生率升高，而脑转移增长率较其他部位平均增长率更高。
(7)导管A型患者骨转移发生率高，HER2阳性型患者内脏转移发生率高；导管B型、HER2阳性型和三阴型患者脑转移发生率均高。
(8)不同亚型的患者总体预后不同。导管A型患者起病年龄轻，但术后无病生存时间长，一线治疗后进展较缓慢，总生存时间长，预后最好；HER2阳性型和三阴型患者术后早期出现转移、一线治疗后进展快、总生存时间短，预后差。导管B型患者的总体预后介于导管A型和HER2阳性型、三阴型之间。
(9)不同亚型患者一线化疗总有效率无统计学差异，但当接受以蒽环和紫衫类为主的一线化疗时，三阴型患者发生疾病进展的概率较导管A型和导管B型高。
(10)PS评分、基因分型、无病间隔时间、首次转移灶数量、有无化疗、一线化疗疗效、有无内分泌治疗是影响生存期的独立因素。
(11)一线化疗后获得CR的患者预后最好，PD的患者预后最差，而PR和SD的患者至少在复发/转移后6～7年内，生存获益是没有明显差别的。
(12)在HER2阳性型和导管B型患者群中，抗HER2治疗是一个独立的预后因素；在HER2阳性型和三阴型患者群中，内分泌治疗也有生存获益的可能。
5.