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目的：肾脏衰老的形态学特征是肾小球硬化及肾间质纤维化，增龄本身不仅可能造成肾脏损害，同时也是发生慢性肾脏病的独立危险因素，但至今对肾脏老化的机制仍不明确，缺乏有效的药物治疗。他汀类药物是HMG—CoA还原酶抑制剂，是目前临床上广泛应用的降低血脂的药物，最近的研究表明他汀类药物除本身较强的降脂作用外，还有大量的非降脂依赖的肾脏保护作用。本研究观察不同剂量阿托伐他汀对老年大鼠肾脏的影响，并探讨其可能的机制。
方法：正常饮食的20月龄Wistar雌性大鼠分为3组，组A每日应用大剂量阿托伐他汀(10mg/kg/d)灌胃，组B采用小剂量阿托伐他汀(1mg/kg/d)，组C采用同等剂量生理盐水灌胃作为治疗对照，同时以3月龄大鼠作为正常对照。连续治疗4个月后处死大鼠，分别测定肾重指数，血清肌酐及血清脂蛋白水平，肾脏病理行PAS染色、天狼猩红染色及增殖细胞核抗原染色(PCNA)，计算肾小球硬化指数，判断肾小球及肾间质的硬化程度。采用RT-PCR及Western Blot的方法检测肾组织内基质金属蛋白酶及其抑制剂(MMP-9、MMP-2、TIMP-1、TIMP-2)、转化生长因子β1(TGF-β1)和过氧化物酶体增殖物活化型受体(PPARs)mRNA及蛋白水平的表达。
结果：老年大鼠血脂水平显著高于青年大鼠，大剂量阿托伐他汀组可以显著降低老年大鼠的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(均为p<0.05)，小剂量阿托伐他汀组可以显著降低老年大鼠的低密度脂蛋白胆固醇(p<0.05)。大剂量阿托伐他汀组降低血脂的作用强于小剂量阿托伐他汀组。与青年组大鼠比较，老年大鼠肾脏病理改变以肾小球的局灶节段硬化性改变为主，肾小球硬化指数显著增高(p<0.05)，肾间质内大量炎性细胞浸润，肾内小动脉明显硬化。阿托伐他汀可以显著减轻肾小球的局灶节段性硬化的程度，减少肾间质内炎性细胞浸润，显著改善肾内小动脉的病变程度。大剂量阿托伐他汀对肾组织病理的改善更为明显。
老年大鼠较青年大鼠肾组织内MMP-9及TGF-β1的表达显著升高(p<0.05＆p<0.01)，不同剂量的阿托伐他汀均可以显著降低老年大鼠肾组织内MMP-9和TGF-β1的表达，升高TIMP-1mRNA的表达，小剂量阿托伐他汀组还可以升高TIMP-2mRNA的表达(p<0.01)。Western Blot显示老年大鼠较青年大鼠肾组织内MMP-9和TGF—β1的蛋白表达均显著升高(p<0.05＆p<0.01)，TIMP-1的表达无明显变化。大、小阿托伐他汀组均可以显著降低肾组织内MMP-9和TGF—β1的表达，升高TIMP-1的表达。老年大鼠肾组织内PPARα轻度降低(p<0.05)，而PPARβ、PPARγ的表达增高(p<0.05＆p<0.01)，小剂量阿托伐他汀组均可以显著增高肾组织内PPARα、PPARβ、PPARγ的表达(p<0.01，p<0.01＆p<现0.05)，该作用强于大剂量阿托伐他汀组。
结论：阿托伐他汀可以显著改善老年大鼠的肾脏病理改变，这些作用可能是通过阿托伐他汀的降脂作用与显著影响基质金属蛋白酶及其抑制物的平衡和减少TGF-β而综合起效的。阿托伐他汀可以显著上调老年大鼠肾组织内PPARs的表达，但尚不能明确阿托伐他汀是否通过上调PPARs的表达而起到减少炎症因子和致纤维化因子表达作用的，其作用机制尚需要进一步深入研究。