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第一部分血浆中25-羟基维生素D水平与HCV感染及肝功能情况关系的研究[背景]丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是慢性肝脏疾病的主要原因之一,HCV感染极易慢性化,并可进一步发展为肝硬化、肝癌,在我国甚至全世界都是重要的公共卫生问题。据世界卫生组织统计,目前全球HCV的感染率为0.5%～1%,估计约0.71亿人感染,2015年新发病例约175万。但是,HCV感染及慢性化的机制尚不十分明确。近年来维生素D的免疫调节功能在多项研究中得以发现,维生素D水平的改变可能与HCV感染或者肝功能有关联。[目的]了解有偿献血人群血浆中25-羟基维生素D(25-hydroxyvitamin D,25(OH)D)水平及其与HCV感染及相关肝功能指标的关系。[方法]采取酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,FLISA)检测HCV持续感染者(90例)、自限清除者(92例)和对照(99例)血浆中的25(OH)D水平,运用电感耦合等离子体质谱法(inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS)检测血浆中铜、铁、锌含量,偏相关和多因素Logistic回归分析血浆中25(OH)D水平与HCV感染及肝功能情况的关系。[结果]HCV持续感染组及自限清除组的血浆25(OH)D水平均低于健康对照组,HCV持续感染组血浆中锌含量低于对照组,铁含量高于对照组,差异均有统计学意义(均有P<0.05);以年龄、性别、体质指数(body massindex,BMI)为协变量的偏相关分析结果发现,血浆25(OH)D、铁水平均与HCV RNA水平呈负相关(25(OH)D:r=—0.276,P=0.011;铁:r=-0.263,P=0.016),未发现25(OH)D与微量元素水平存在相关性(均有P>0.05);以年龄、性别、BMI、各微量元素含量、25(OH)D等为自变量进行单因素和多因素Logistic回归分析,结果显示铁含量升高是HCV持续感染者血浆丙氨酸氨基转移酶(alanineamino transferase,ALT)水平升高的危险因素(OR=1.001,95%CI=1.000-1.002,P=0.030)。[结论]血浆维生素D水平、微量元素铁、锌可能和HCV感染转归相关,其中铁水平升高是HCV感染慢性化的独立危险因素。第二部分维生素D结合蛋白基因多态性与高危人群HCV感染转归的关联研究[背景]丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是常见的经血液播散的病原体,在世界范围内的感染率为0.5%～1%。机体感染病毒呈现不同的转归,少部分可以在六个月内自限清除,绝大多数则进展为慢性感染甚至可以发展为肝硬化和肝癌。研究认为感染谱间的差异不仅与病毒自身性质有关,同时也与宿主对HCV感染的遗传易感性及免疫学因素有关。关于维生素D与免疫的关系是近年来研究的热点,维生素D可能具有潜在的抗病毒、抗炎、抗纤维化以及免疫调节作用。而维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,VDBP),作为维生素D及其代谢物的主要结合和转运载体,可以影响维生素D水平。因此,VDBP基因遗传变异可能与HCV感染转归有关。[目的]探讨VDBP基因变异在HCV发生发展中的作用机制,为HCV感染慢性化的免疫机制以及制定个体化防治策略提供科学依据。[方法]本次病例对照研究共纳入HCV感染高危人群2506例(其中HCV持续感染者886例,自限清除者539例,健康对照1081例),采用多因素Logistic回归模型分析7个VDBP基因多态性位点(rs7041,rs222020,rs1155563,rs4588,rs3733359,rs17467825和rs16847024)的基因型与HCV易感性及慢性化的关联,并计算比值比(odds ratio,OR)及其 95%可信区间(confidence interva1,CI)。[结果]多因素Logistic回归分析结果显示,在调整年龄、性别和感染途径后,rs7041-G和rs3733359-T均与HCV感染易感性升高有关。与野生纯合基因型TT相比,携带rs7041-GG基因型的个体感染HCV的风险增加了107.5%(调整 OR=2.075,95%CI=1.384-3.110,P=4.09×10-4;相加模型:调整 OR=1.276,95%CI=I.095-1.488,P=0.002;隐性模型:调整 OR=1.961,95%CI=1.321-2.913,P=0.001)。与野生纯合基因型CC相比,携带rs3733359-CT 基因型的个体感染HCV 的风险增加了 32.8%(调整 OR=1.328,95%CI=1.090-1.619,P=0.005)。进一步分析显示,rs7041-G与rs3733359-T这两个危险等位基因与HCV感染风险增高呈显著的剂量-反应关系(Ptrend=8.16×10-4)。单倍型分析显示,相比于最常见的单倍型Ars17467825Crs4588Trs7041,携带单倍型Ars17467825Crs4588Gr7041的个体感染HCV 的风险增加了 20.2%(调整 OR=1.202,95%CI=1.016-1.423,P=0.032)。[结论]维生素D结合蛋白基因遗传变异(rs7041-G和rs3733359-T)可能与高危人群HCV感染易感性升高有关,提示其可能是影响HCV感染转归的一个重要因素,为进一步阐明中国人群HCV感染的潜在免疫学机制提供了理论依据。