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目的:1.通过对既往文献研究结果进行Meta分析,探求针刺治疗肿瘤相关抑郁的循证医学证据。2.采用随机对照的临床研究方法,通过汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、乳腺癌患者生命质量测定量表(FACT-B)、炎症因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、T淋巴细胞水平、昼夜活动节律等指标,评价疏肝调神针法治疗乳腺癌相关轻中度抑郁的有效性及安全性。方法:1.文献评价通过检索数据库中国知网数据库(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science,阅读筛选出 2009 年 1月1日至2019年1月31日间公开发表的文献,对针刺法治疗肿瘤人群伴随抑郁障碍的临床研究进行质量评价及meta分析,评价针刺疗法的临床疗效。(1)检索策略:中文检索式为(针灸or针刺or针法or)and(抑郁or郁证or情绪障碍)and(肿瘤or癌);英文检索式为(acupuncture)and(depression)and(cancer or tumor)。以主题词、关键词与自由词结合作为文献检索方式。(2)纳入及排除标准:以伴发抑郁障碍的的成年恶性肿瘤患者为观察对象,针刺为独立干预手段的临床随机对照研究,结局指标为抑郁相关量表。经验总结、个案报道、综述、meta分析、动物实验等非临床研究文章需排除。(3)文献筛选及质量评价:采用Cochrane协作网所制“偏倚风险评估”工作表,使用Revman 5.3软件对纳入文献进行评定及分析、合并。(4)统计方法:对于变量资料使用均数差值(MD)表达,当研究之间不存在异质性或异质性较小时选用固定效应模型,反之选用随机效应模型,或找出其异质性来源作单独处理。在结果计算中,使用95%可信区间表示。2.临床研究研究一:探讨乳腺癌患者发生抑郁与体内炎症因子、BDNF表达水平的关系根据DSM-Ⅳ抑郁障碍的诊断标准,在Ⅰ～Ⅱa期乳腺原发性恶性肿瘤期病例中,选择患者健康问卷抑郁症状群量表(Patient Health Questionnaire,PHQ-9)得分在10～19之间的患者,纳入抑郁组。以无情绪障碍的Ⅰ-Ⅱa期乳腺癌患者作为非抑郁组。抑郁组、非抑郁组各纳入13例,抽取外周血,检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1 β(IL-1 β)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、脑源性神经营养因子(BDNF)。采用配对样本t检验分析两组间各指标差异,Person相关性分析各生化指标与PHQ-9得分之间的相关性。研究二:评价疏肝调神针法治疗乳腺癌相关抑郁的有效性及安全性通过医院招募乳腺癌相关轻中度抑郁的患者,共纳入93例观察病例。采取随机、单盲的方法,用SPSS 20.0软件生成随机数字号,并按1:1:1比例分为疏肝调神组、假针刺组和药物组,分组结果制作成随机卡片,放入不透光信封密封。(1)干预方案①疏肝调神组:取穴:主穴:百会、印堂、引气归元、(内关、照海)/(合谷、太冲)交替。配穴:心神不宁、焦虑失眠者,加神门、丘墟双;中气不足者,加足三里、绝骨双;脘腹胀满、纳呆便溏者,加天枢、丰隆双。操作:患者取仰卧位,快速进针,行捻转手法至患者觉局部酸麻胀痛,每个穴位得气即止。留针30分钟。②假针刺组:取穴:同疏肝调神组。操作:患者取仰卧位,取一背面带粘性的泡沫针垫贴在相应穴位上,用平头针穿过泡沫针垫并保持直立,不刺破皮肤,使患者产生一定痛感。不需得气,无需行手法,留针30min。出针时,先取下平头针,然后撕下泡沫垫。③药物组:药物:根据患者具体情况选用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药物,包括西酞普兰(西安杨森制药有限公司,喜普妙,20～40mg),草酸艾司西酞普兰片(西安杨森制药有限公司,来士普,10～20mg/d),盐酸帕罗西汀片(中美天津史克制药有限公司,10～20mg/d),盐酸舍曲林片(辉瑞制药有限公司,50～100mg/d)。(2)疗程和频率:本研究总观察时长12周,其中针刺/假针刺治疗共持续8周,治疗后后随访4周。治疗频率:第1～4周3次/周,第5～8周2次/周,治疗间隔均≥48小时。因SSRIs开始服用后不得随意停药,故药物组连续服药12周,不予停药。(3)评价指标及时点:主要评价指标为汉密尔顿(HAMD)-24量表,次要评价指标为乳腺癌患者生命质量测定量表(FACT-B)(4.0)、BDNF、TNF-α、IL-1 β、皮质醇、T淋巴细胞、昼夜活动节律。评价时点为治疗前、治疗中、治疗后、随访期。每个时点填写HAMD量表和FACT-B量表,并于治疗前、治疗后进行BDNF、TNF-α、IL-1 β、皮质醇、T淋巴细胞、昼夜活动节律检测。(4)统计方法:对基线完整并且治疗后至少完成一次评估的病例采取意向性治疗分析(ITT),用最近的一次观察值对缺失数据进行结转(last observation carry forward,LOCF)进行填补。对符合正态分布的资料采用均值加减标准差(Mean±SD)表示,对不符合正态分布的资料采用四分位数表示(中位数(P25,P75))。计量资料采用:均数±标准差,计量资料组内比较采用配对t检验(或配对符号秩和检验),组间比较采用方差分析(非正态分布且方差不齐采用秩和检验(Kruskal-Wallis)。多个时点的定量结局指标采用重复测量的方差分析,对不满足球形检验,采用ε系数进行校正。等级资料采用秩和检验(Kruskal-Wallis)。计数资料采用构成比、率表示,总有效率组间比较采用卡方检验(或Fisher精确概率法)。正态资料采用双变量相关Pearson相关系数,非正态资料采用Spearman等级相关系数分析。采用双侧检验,基线比较检验水平α=0.10,疗效组间比较检验水平α=0.05,两两组间比较α=0.0167。结果:1.文献评价检索文献,评价排除后,共纳入8篇文献,均为随机对照的临床研究,其中英文3篇,中文5篇,共包括287个病例。纳入文献质量参差不齐,偏倚主要集中在在盲法和选择性报道上。干预方案主要为针刺vs.假针刺或针刺vs.SSRIs类抗抑郁药,治疗周期4～8周。其中3个研究针对乳腺癌相关抑郁,另外5个研究未对肿瘤来源作统一要求。以治疗前后抑郁量表评分变化差值为评价指标。结果提示,运用针刺或假针刺对恶性肿瘤相关抑郁的患者进行干预,治疗前后医院焦虑量表(HADS)评分变化差值合并效应量及 95%置信区间为[MD=-0.40,95%CI(-1.29,0.48),Z=0.90,P=).37],组间差异无统计学意义,针刺治疗效果未优于假针刺治疗。而针刺vs.药物对肿瘤相关抑郁的患者进行干预,治疗前后HAMD评分变化差值合并效应量及95%置信区间为[MD=-5.74,95%CI(-7.11,-4.36),Z=8.19,P<0.001],提示针刺治疗肿瘤相关抑郁的疗效优于SSRIs。对其中2个关于乳腺癌相关抑郁的研究进行亚组分析,干预方式为针刺vs.SSRIs,治疗前后HAMD评分变化差值合并效应量及95%置信区间为[MD=-0.65,95%CI(-7.67,6.36),Z=0.18,P=0.86],组间差异无统计学意义,针刺与SSRIs疗效相当。2.临床研究研究一:与非抑郁组相比,抑郁组TNF-α水平较高(t=2.518,P=0.021),IL-1β水平较高(t=2.457,P=0.022),统计学差异显著;而两组间IL-6水平和IL-8水平均无显著差异(P=0.05)。两组间BNDF水平无统计学差异(t=-1.883,P=0.072)。Person相关性分析发现,PHQ-9评分与TNF-α、IL-1 β存在显著正相关(P<0.05),与BDNF水平显著负相关(P<0.05),而与IL-6、IL-8之间无显著相关性(P>0.05)。研究二:共招募轻中度乳腺癌相关抑郁患者93名。其中疏肝调神组32名,假针刺组33名,药物组28名。药物组中服用西酞普兰(喜普妙)者6例(21.4%),草酸艾司西酞普兰(来士普)者9例,占32.1%,服用盐酸舍曲林(辉瑞制药有限公司)者9例(32.1%),盐酸帕罗西汀者4例(14.4%)。(l)基线情况:三组受试者一般资料比较,在年龄、文化程度、婚姻状况、临床分期、肿瘤病程、分子分型、术式、化疗史方面均无明显差异,具有可比性。(2)汉密尔顿抑郁(HAMD)-24量表与治疗前相比,三组HAMD总分治疗后均显著降低(P<0.05)。疏肝调神组、药物组疗效总体优于假针刺组(P<0.05)。治疗期疏肝调神组、药物组疗效相当(P>0.05),药物组起效更快(P<0.05);随访期组疏肝调神组、假针刺组均有反弹趋势,但疏肝调神组疗效仍优于假针刺组(P<0.05);药物组得分持续下降。在躯体化症状方面,三组均显著改善(P<0.05),疏肝调神组与假针刺组疗效相当(P>0.05)。治疗期三组疗效相当(P>0.05),药物组起效更快(P<0.05)。随访期疏肝调神组、假针刺组均有反弹趋势,药物组持续下降。在认知功能方面,治疗后疏肝调神组、药物组显著改善(P<0.05),且两组疗效相当(P>0.05);假针刺组的认知因子得分无显著改变(P>0.05)。在迟缓症状方面,三组均显著改善(P<0.05),疗效相当(P>0.05)。在睡眠情况方面,三组均显著改善(P<0.05)。治疗期及随访期疏肝调神组、药物组疗效相当(P>0.05),但疏肝调神组起效更快(P<0.05)。疏肝调神组、药物组疗效优于假针刺组(P<0.05)。在绝望情绪方面,疏肝调神组、药物组显著改善(P<0.05),两组疗效相当(P>0.05);假针刺组无显著变化(P>0.05)。在体重、日夜颠倒症状方面,三组均无显著变化(P>0.05),组间无显著差异(P>0.05)。(3)FACT-B在改善整体生活质量方面,药物组治疗有效(P<0.05),疏肝调神组、假针刺组均无显著作用(P>0.05)。在生理状况得分方面,治疗后疏肝调神组、药物组的生理状况得分显著增加(P<0.05),疗效基本相当(P>0.05),而假针刺组无显著变化(P>0.05)。治疗前后三组的社会/家庭状况、情感、功能、附加得分变化均无显著差异(P>0.05),组间差异无统计学意义(P>0.05)。(4)生化指标治疗后疏肝调神组与药物组的BNDF水平均显著升高(P<0.05),TNF-α水平均显著降低(P<0.05),疏肝调神组、药物组差异无统计学意义(P>0.05);假针刺组治疗前后BNDF、TNF-α水平变化不显著(P>0.05)。三组治疗前后IL-1 β、皮质醇、T淋巴细胞水平均无显著变化(P0.05),组间差异不显著(D>0.05)。(5)昼夜活动节律治疗后,疏肝调神组与药物组入睡后觉醒时长(wake after sleep onset,WASO)显著减少、睡眠效率、日间久坐时长和日间活动率显著提高(P<0.05),且两组间无显著差异(P>0.05);假针刺组治疗前后上述指标改变均不显著(P>0.05)。(6)总体疗效疏肝调神组、药物组临床有效率均优于假针刺组(P<0.05),疏肝调神组、药物组之间差异不显著(P>0.05)。(7)各指标相关性分析通过spearman秩相关性分析发现,HAMD总分与TNF-α、IL-1 β、WASO呈正相关(P<0.05),与BDNF、睡眠效率呈负相关(P<0.05),而与皮质醇、T淋巴细胞、日间久坐时长、日间活动率均无显著相关性(P>0.05)。FACT-B总分与TNF-α、IL-1β、BDNF、皮质醇、T淋巴细胞、昼夜活动节律均无显著相关性(P>0.05)。提示抑郁情绪改善越明显,BDNF、睡眠效率越高,而TNF-α、IL-1 β、WASO越低;未发现情绪改变与皮质醇、T淋巴细胞、日间久坐时长、日间活动率存在显著相关性,未发现生活质量与上述所有指标存在相关性。结论:1.Meta分析结果提示针刺疗法对缓解肿瘤患者抑郁情绪有一定效果,但各研究的结论不一致。2.疏肝调神针法、SSRIs均可改善乳腺癌相关抑郁患者的抑郁情绪和生理状况,提高睡眠效率、日间活动率,减少WASO、日间久坐时长,降低TNF-α水平,提高BDNF水平。二者在改善抑郁方面总体疗效基本相当,SSRIs起效快,可提高总体生活质量,但不良反应多,疗程长;疏肝调神针法不良反应少,疗程短,患者依从性高。