【摘 要】
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氧化应激引起的线粒体功能障碍和神经细胞凋亡在神经退行性疾病的发生和发展中发挥十分重要的作用。根据已有报道，非受体酪氨酸激酶c-Abl参与大多数神经系统疾病的发生，特别是
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氧化应激引起的线粒体功能障碍和神经细胞凋亡在神经退行性疾病的发生和发展中发挥十分重要的作用。根据已有报道，非受体酪氨酸激酶c-Abl参与大多数神经系统疾病的发生，特别是帕金森病(PD)。同时，线粒体功能紊乱也是帕金森病的一个重要特征。但是，c-Abl与线粒体动态调控的关系以及是否参与帕金森病的发生却鲜有报道。 动力相关蛋白1（Drp1）是调控线粒体分裂的一个重要因子，其功能受到多种翻译后修饰调控，包括磷酸化、泛素化、类泛素化和亚硝基化等。Drp1敲除会强烈抑制线粒体分裂并导致小鼠在胚胎11.5天死亡。氧化应激条件下，Drp1会被招募到线粒体外膜参与线粒体分裂。 本论文研究发现，在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型中，多巴胺能神经元的线粒体在早期就会被诱导分裂。而CaMKⅡα-iCre介导的神经元特异性敲除c-Abl则显著抑制了早期线粒体的分裂。同样，使用c-Abl的激活剂DPH可以在原代神经元中明显促进线粒体的分裂，同时监测到pS616-Drp1表达显著上升。进一步的机制探索发现，c-Abl与Drp1存在相互作用并受到氧化压力的动态调控。体内体外磷酸化实验证实Drp1可以作为c-Abl的直接底物被其磷酸化，通过质谱实验鉴定到其磷酸化主要位点为Y266、Y368、Y449。Drp1促进线粒体分裂的主要进程包括:1）从胞浆招募到线粒体外膜;2）寡聚化;3）水解GTP释放能量。实验中发现c-Abl过表达可以明显促进Drp1的线粒体转位，但该过程并不依赖于鉴定到的三个磷酸化位点，提示可能还有其他磷酸化位点或其他机制。该磷酸化同样也不影响Drp1的分子内及分子间相互作用，说明寡聚化进程未被干扰。然而通过GTPase酶活测定实验发现c-Abl介导的Drp1磷酸化可以明显提高其GTPase酶活，同时c-Abl抑制剂STI571可以显著抑制氧化应激引起的Drp1GTPase酶活增加。进一步实验表明该磷酸化可以在氧化应激条件下促进线粒体分裂和神经细胞凋亡。至此，我们的研究发现c-Abl-Drp1通路在调控氧化应激引起的线粒体分裂和神经细胞凋亡中发挥重要作用，可作为潜在的治疗神经退行性疾病的靶点。
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