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多溴联苯醚(Polybrominated diphenyl ethers,PBDEs)是一类广泛应用于纺织品、电子产品、塑料制品和建材等领域的溴代阻燃剂,在自然环境中具有显著的生物毒性、环境持久性、长距离迁移性及生物富集性,因此已被划定为新型持久性有机污染物(Persistent organic pollutants,POPs)。PBDEs作为一种内分泌干扰物,还具有显著的雌激素活性,可对人类及其他生物体的脂肪组织、生殖发育及中枢神经系统产生危害。目前,PBDEs的环境内分泌干扰特性特别是雌激素活性已成为环境研究领域的热点问题。已有研究大多局限于PBDEs同系物雌激素活性实验测定及作用机制研究,而缺乏降低PBDEs同系物雌激素活性的调控研究。因此,本文借助分子修饰的手段,首先建立三维定量构效关系(3D-QSAR)模型预测209种PBDEs雌激素活性数据;通过药效团模型和分辨度为V的210-3分式析因实验设计构建低雌激素活性PBDEs分子修饰方案,并对新型分子的POPs特性、生物降解性及阻燃性进行评价;再运用分子对接技术将PBDEs及新型分子与人雌激素受体(hERα)进行对接,探究PBDEs及新型分子雌激素活性的影响因素。以17种PBDEs雌激素活性(pEC50)为数据源,运用比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)建立3D-QSAR模型实现对209种PBDEs雌激素活性pEC50值的预测;在此基础上选取商品阻燃剂中常用PBDEs同系物BDE-47、BDE-99、BDE-100、BDE-183和BDE-209为目标分子,对其构建低雌激素活性PBDEs分子修饰方案。研究结果表明:所建立的PBDEs雌激素活性CoMSIA模型的交叉验证系数q2为0.682(>0.5)、非交叉验证相关系数r2为0.980(>0.9)、外部预测交互检验系数r2pred为0.724(>0.6),具有较强的稳定性和良好的预测能力。分辨度为V的210-3分式析因实验设计确定了显著影响目标分子雌激素活性的单、双取代位置,药效团模型表明疏水性特征是显著影响PBDEs雌激素活性的取代特征,据此对目标分子引入疏水基团进行修饰,设计出低雌激素活性的BDE-47和BDE-99(pEC50值下降10%以上)、BDE-100、BDE-183和BDE-209(pEC50值下降20%以上)单/双取代的新型分子共40种,且新型分子的阻燃性与修饰前同系物相比基本保持不变,生物毒性(最大降幅17.27%)、环境持久性(最大降幅55.68%)、长距离迁移性(0.72%-18.47%)及生物富集性(4.28%-23.91%)均有不同程度的下降,生物降解性均有所提升。此外,将低雌激素活性的PBDEs新型分子与4种hERα(PDB ID:1A52、1ERE、2QA8和3ERD)进行分子对接,通过分析对接打分函数及结合构象,探究了 PBDEs及新型分子雌激素活性的影响因素。研究结果表明:疏水作用是影响PBDEs分子雌激素活性的主要因素;PBDEs新型分子的雌激素活性与其疏水取代基和hERα结合位点处疏水性氨基酸残基间的平均距离呈负相关关系,进一步可解释PBDEs新型分子在hERα介导下雌激素活性差异性的原因;且邻位取代基对降低PBDEs新型分子的雌激素活性具有重要影响。