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[研究背景]颅内大动脉狭窄是缺血性脑血管病常见的独立高危因素之一,可分为动脉硬化性和非动脉硬化性狭窄。颅内动脉硬化性狭窄(Intracranial Atherosclerotic Stenosis, IAS)与高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、吸烟等有关,而非动脉硬化性狭窄与放射性损害、外伤、肿瘤、血管炎等因素有关。严重颅内症状性动脉粥样性狭窄患者,即使在药物干预下,复发性卒中率仍较高。只有长期有效地解除颅内动脉狭窄,才能有效降低血管事件发生率。目前对于动脉硬化性颅内大动脉狭窄的治疗,包括药物(他汀类、抗血小板聚集药物、中药等)、控制高危因素及手术治疗等。但对于症状性中度以上颅内大动脉硬化性狭窄的患者,常规药物治疗和高危因素的控制常常难以取得良好的疗效。随着介入技术的发展,可采用颅内血管内支架手术,短期内取得了较好的疗效,但是支架手术存在风险大、费用高昂、术后需长期服用抗栓药等问题,术后仍然可能再次出现支架部位或其他大动脉的狭窄。他汀类药物是治疗动脉粥样硬化的常用药物,不仅具有良好的降脂作用,而且具有抗炎、稳定斑块、改善血管内皮功能等作用。新近的研究认为大剂量他汀治疗还可以逆转冠状动脉硬化斑块,有效防止狭窄血管进一步恶化。颅内数字减影血管造影(DSA)是检测颅内大动脉的金标准。颅内动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化类似,大剂量他汀治疗是否也能消退颅内动脉粥样硬化斑块,防止血管狭窄?目前尚不清楚。[研究目的]探讨不同剂量阿托伐他汀治疗中度以上症状性颅内大动脉硬化性狭窄的临床疗效及安全性,为个体化治疗提供依据。[研究对象和方法]1.研究对象2010年1月-2012年1月南方医科大学珠江医院神经内科就诊的新发脑梗死或TIA患者(1周内)。脑梗死和TIA临床的诊断符合第四届全脑血管病会议诊断标准。入选标准：患者至少有高血压、糖尿病、高脂血症动脉粥样硬化危险因素之一；DSA证实颅内责任大动脉狭窄：大脑中动脉(MCA)水平段、颈内动脉(ICA)颅内段、基底动脉(BA)颅内段、椎动脉(VA)颅内段狭窄；凝血功能无异常,无出血倾向；无严重心、肝、肾等系统性疾病。排除标准：头颅CT证实为脑出血、蛛网膜下腔出血；无高血压、糖尿病、高脂血症危险因素；心源性脑栓塞、外伤性脑梗塞、血管炎及高度怀疑瘤卒中患者；有严重的心、肝、肾及造血系统等疾病；患者不能耐受药物治疗及全脑血管造影。所有入选患者均签署知情同意书。观察期间如转氨酶才高超过正常2倍或以上,CK高于正常值5倍或有肌痛现象等其他不良反应,复查后如仍持续异常,退出实验,或患者及家属要求终止治疗。2.方法对符合要求的患者详细询问病史：空腹采集静脉血收集血脂、血清丙氨酸转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)、血清肌酐(Cr)、血清肌酸(CK)、尿酸(UA’等指标。并于起病一周内行全脑血管造影术,选取中度以上(≥50%)MCA水平段、ICA颅内段、BA颅内段、VA颅内段狭窄的患者,随机分为2组,治疗组29例给予阿托伐他汀(立普妥,辉瑞公司)40mg治疗,对照组25例给予阿托伐他汀(立普妥,辉瑞公司)20mg治疗,所有患者均给予氯吡格雷(波立维,赛诺菲公司)75mg,并处理高血压、高血糖等危险因素,不使用其他降脂药物。共服药3月后复查全脑血管造影、血脂及生化等指标,比较治疗前后两组血脂、颅内血管狭窄程度改变及临床疗效。临床疗效评定标准：显效：血管狭窄程度有所下降；有效：血管狭窄程度固定无变化；无效：血管狭窄程度增加。总有效率：显效+有效。3、DSA检查采用西门子平板减影血管造影系统(Digital Subtraction AngiographDSA)。在神经安定、镇痛+局麻下行全脑血管造影术。取右侧股动脉入路,采用Seldinger法穿刺股动脉,顺导管鞘置入5F造影导管,依次插入右侧锁骨下动脉、左侧颈总动脉、左侧椎动脉,分别行上述血管正侧位造影,观察各血管及其主要分支分布有无异常,血管狭窄程度=血管狭窄处最小血管直径/[(狭窄远端血管直径+狭窄近端血管直径)/2]x100%。选择中度以上(≥50%)MCA水平段、ICA颅内段、BA颅内段、VA颅内段狭窄的患者。造影结果均由2名5年以上工作经验的神经介入医生独立测定责任血管狭窄程度。4、统计方法采用SPSS13.0统计软件进行统计分析,计量资料均以均数±标准差(X±s)表示,治疗前后比较采用配对t检验；组间比较采用两样本t检验；狭窄血管的临床疗效比较采用x2检验,P<0.05差异有统计学意义。[结果]1.一般情况符合要求的患者54例随机分为2组,治疗组29例,4例患者未能坚持服药或后期复查退出,有效病例25例,测出中度以上(≥50%)颅内责任动脉狭窄29条,其中男性16例,女性9例,平均年龄(59.50±3.18)岁,高血压患者16例,糖尿病患者4例,高脂血症患者12例；对照组25例,2例未能坚持后期复查退出,有效病例23例,检测出符合狭窄血管25条,其中男性13例,女性10例,平均年龄(60.33±2.63)岁,高血压患者12例,糖尿病患者5例,高脂血症患者9例,两组间性别构成比及年龄等一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组就诊前血脂指标、血清转氨酶、肌酸激酶、尿酸、纤维蛋白原及血管狭窄程度等与对照组比较无统计学意义(P>0.05),具有可比性。2.两组治疗前后血脂水平比较对照组治疗前总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白分别是4.4±0.2retool/L、2.0±0.2mmol/L、1.1±0.1mmol/L、2.8±0.2mmol/L;治疗后分别是3.8±0.2mmol/L、1.9±O.2咖ol/L、1.2±0.1mmol/L、2.2±0.2mmol/L;治疗组治疗前总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白分别是4.6±0.3mmol/L、1.9±0.3mmol/L、1.2±0.1mmol/L、2.9±0.2mmol/L,阿托伐他汀治疗3月后各指标分别是3.0±0.3mmol/L、1.4±0.1mmol/L、1.3±0.1mmol/L、1.6±0.1mmol/L。治疗组和对照组治疗后TC、LDL-C较治疗前均显著下降,差异有统计学意义(P<0.05),两组治疗后HDL均无差异(P)0.05),两组间比较,治疗组较对照组TC、TG、LDL-C下降更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。3.两组血管狭窄程度的比较对照组治疗前血管狭窄程度为74.2±4.5%,治疗后79.6±4.0%,治疗前后血管狭窄程度无明显改变(P>0.05)。治疗组治疗前血管狭窄程度为73.7±3.9%,治疗后64.0±6.3%,治疗前后血管狭窄程度无明显改变(P>0.05)。两组治疗前后血管狭窄程度均无明显变化,但对照组血管狭窄程度有所增加,而治疗组血管狭窄程度呈下降趋势。治疗后两组间比较,治疗组较对照组血管狭窄程度变化差异有统计学意义(P<0.05)。4.两组临床疗效比较口服阿托伐他汀3月后,对照组与治疗组总有效率分别为56%和82.8%,治疗组总有效率优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。5.安全性治疗组中有2例观察者于3月后出现肝脏转氨酶轻度增高,但未达到2倍,停药后均逐渐恢复正常。两组均未见明显的不良反应,两组治疗后丙氨酸转移酶、谷氨酸转移酶、肌酸激酶、尿酸、纤维蛋白原(对照组29.3±2.3IU/L.30.0±2.5IU/L、71.1±6.5IU/L、366.5±21.6umol/L.3.5±0.2g/L;治疗组35.1±2.2IU/L、35.0±2.1IU/L、81.6±10.6IU/L、388.3±20.7umol/L.3.5±0.1g/L)与治疗前还是组间比较均无统计学差异(P>0.05)。[结论]1、治疗组和对照组治疗后TC、LDL-C较治疗前均有所下降,HDL无明显变化；两组间比较,治疗组较对照组TC、TG、LDL-C下降更明显,说明阿托伐他汀能有效降低血脂,大剂量阿托伐他汀降脂效果较常规治疗剂量更明显。2、两组治疗前后血管狭窄程度无明显改变,但治疗组血管狭窄程度呈下降趋势,而对照组血管狭窄程度有所增加。3、治疗组与对照组治疗血管狭窄总有效率分别为56%和82.8%,治疗组总有效率优于对照组,说明阿托伐他汀40mg较20mg能更有效防止颅内中度以上狭窄血管进一步狭窄。4、两组治疗前后ALT、AST、肌酸激酶、尿酸、纤维蛋白原比较无明显差异,未见严重的不良反应,对中度以上症状性颅内大动脉硬化性狭窄的患者,服用阿托伐他汀治疗40mg不良反应无明显增加。