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背景：阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是最常见的神经退行性疾病，其临床表现为进行性记忆减退和认知功能障碍，最后丧失生活能力。积极探讨AD的病因和发病机制，寻找有效的诊断和治疗措施将对此病的预防和治疗以及构建健康和谐的老龄化社会产生深远的意义。另外，随着生活水平的提高，生活方式的改变，老龄化人口的增加，糖尿病已经成为继心、脑血管疾病，肿瘤之后威胁人类健康的第三大疾病。流行病学资料显示，糖尿病人群中老年性痴呆的发病率明显高于非糖尿病人群[1]。学习、记忆功能障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现[2]。在糖尿病大鼠海马神经元中Aβ40，Aβ42的表达有明显增加[3]，但其机制不详。在非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病发病过程中，外周组织（如肝、脂肪、肌肉等）糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）活性增高[4-6]。Zhao等报道:糖尿病小鼠可引起海马tau蛋白的Ser199/Thr202位点出现过度磷酸化，但此时GSK-3表达量降低[7]。本实验室的前期研究已证实:GSK-3活性增高可以导致微管相关蛋白tau(microtubule associated protein tau)过度磷酸化，并使模型大鼠出现空间记忆障碍[8]。因此，本研究采用链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）损伤胰岛β细胞的方法复制糖尿病大鼠模型[9]，用GSK-3的选择性抑制剂LiCl对糖尿病大鼠并发AD样病变的可能机制进行了探讨。 目的：探讨糖尿病大鼠脑皮层和海马区β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)的含量变化以及tau蛋白过度磷酸化的机制。探讨LiCl对糖尿病大鼠Aβ水平、tau蛋白过度磷酸化以及学习记忆障碍的影响。 方法：用链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）建立糖尿病大鼠模型，32P放射性配体结合实验检测糖尿病组(diabetes mellitus，DM)，DM+NaCl组，DM+LiCl组皮层及海马组织中的GSK-3活性，用ELISA法检测以上各组Aβ40及Aβ42的含量变化，用免疫组织化学检测Aβ40在糖尿病大鼠脑中的表达。用3H-L谷氨酸放射性配体结合实验检测各组大鼠谷氨酸转运体(glutamate transporter，GLT)功能的变化。用免疫印迹法和免疫组织化学法检测tau蛋白在Ser198/Ser199/Ser202，Ser396/Ser404位点过度磷酸化及分布情况。用下踏抑制回避实验检测大鼠的学习记忆情况。 结果：(1)DM大鼠GSK-3活性及LiCl的作用:DM大鼠皮层(P＜0.01)和海马(P＜0.01)GSK-3活性比对照组大鼠GSK-3活性明显增高(P＜0.01)，腹腔注射0.3MLiCl0.4ml，每天一次，10天能明显降低DM大鼠皮层(P＜0.01)和海马(P＜0.01)GSK-3活性，注射同量NaCl不影响GSK-3活性(P＜0.05)。(2) ELISA测定Aβ的含量:在大鼠皮层:DM组的Aβ40生成明显增多，与对照组比有显著性差异(P＜0.01）。与DM组相比，DM+LiCl组Aβ40生成明显减少(P＜0.01)，与对照组无显著性差异(P＞0.05)。Aβ42在DM组比对照组有增高，在DM+ LiCl组降低，但无显著性差异（P＜0.05）。在大鼠海马:Aβ40无论在DM组还是DM+NaCl组都有显著性增加，与对照组比有显著性差异(P＜0.01）。Aβ42在DM组，DM+NaCl组比对照组也有明显增加(P＜0.05，P＜0.01)。LiCl处理后，Aβ40和Aβ42的生成比DM组的明显减少(P＜0.01，P＜0.05)，与DM+NaCl组也有明显差异(P＜0.01，P＜0.01)，而与对照组相比较无显著性差异(P＜0.05）。(3)海马Aβ40的表达:免疫组织化学显色发现在DM组，DM+NaCl组，海马CA3区免疫着色加深，Aβ40表达增强，而在DM+LiCl组CA3区免疫着色变浅，Aβ40表达降低。Aβ40的免疫着色主要位于细胞浆，在细胞核及细胞外基质未见明显的免疫着色。(4)谷氨酸转运体功能变化:在大鼠皮层:DM组谷氨酸转运体的功能比对照组有明显降低(P＜0.05)，DM+LiCl组谷氨酸转运体的功能比DM组有明显改善(P＜0.05），与对照组无显著性差异（P＞0.05）。DM+NaCl组谷氨酸转运体的功能与DM组相比虽略有提高，但无统计学意义(P＞0.05)，说明此浓度的NaCl对糖尿病大鼠脑皮层谷氨酸转运体的功能无明显作用。在大鼠海马:DM组谷氨酸转运体的功能与对照组相比较有明显降低(P＜0.05)，而DM+LiCl组谷氨酸转运体的功能比DM组有明显改善(P＜0.05)，在DM+NaCl组，谷氨酸转运体的功能与DM组相比较虽略有提高，但无统计学意义(P＞0.05)，统计学相关分析发现皮层，海马谷氨酸转运体的功能改变与Aβ40的含量无明显关系，而与Aβ42的含量有相当密切的关系。(5)免疫印迹检测:在大鼠皮层，与对照组相比较，DM组Tau-1显色明显减弱， PHF-1显色增强(P＜0.05，P＜0.01)。DM+LiCl组Tau-1显色明显增强，PHF-1显色减弱，与DM组，DM+NaCl组相比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，与对照组相比较无显著性差异(P＞0.05)，DM组与DM+NaCl组相比较显色无显著性差异(P＞0.05)。111e显色在各组之间无显著性差异(P＜0.05)。在大鼠海马，DM组Tau-1比对照组显色明显减弱，PHF-1显色增强，LiCl处理后，DM鼠海马Tau-1显色明显减弱，PHF-1显色增强。(6)免疫组织化学结果显示:与对照组相比，DM组海马CA3区PHF-1免疫着色明显增强，Tau-1免疫着色明显减弱。LiCl处理后，DM海马PHF-1免疫着色减弱，Tau-1免疫着色明显增强，111e免疫着色在各组之间无明显改变，与上述免疫印迹所得结果一致。(7)抑制回避实验检测大鼠的学习记忆障碍的结果:与对照组相比，DM组的大鼠潜伏期缩短，犯错次数增加(P＜0.05，P＜0.05)。DM+LiCl组给药后潜伏期延长，犯错次数减少，与DM组及DM+NaCl组相比较有统计学意义(P＜0.05，P＜0.05)，与对照组无显著性差异(P＞0.05)，而DM组与DM+NaCl组在潜伏期及犯错次数上差别无统计意义（P＞0.05）。 结论：糖尿病大鼠海马和皮层GSK-3活性明显升高，同时出现Aβ40和Aβ42的含量增高、tau蛋白在Ser198/Ser199/Ser202和Ser396/Ser404表位异常磷酸化、谷氨酸转运体转运体功能异常以及学习记忆障碍。应用GSK-3的选择性抑制剂LiCl处理糖尿病大鼠后，皮层、海马异常增高的GSK-3活性明显降低，同时Aβ40和Aβ42的含量、tau蛋白的磷酸化、谷氨酸转运体的功能以及学习记忆功能明显恢复。因此，我们认为，糖尿病大鼠脑中GSK-3活性的异常升高导致了tau蛋白过度磷酸化、Aβ过量生成、谷氨酸转运体功能异常和大鼠学习记忆障碍;而LiCl可有效阻止这些病理改变。