【摘 要】
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札幌病毒（Sapovirus,SaV）,属于杯状病毒科、札幌病毒属,是单股正链RNA病毒。SaV经粪口传播能引起不同年龄的人和猪发生急性胃肠炎,近年来国外流行病学调查发现在黑猩猩、猪、鼠、海狮等多种哺乳动物体内检测到与人SaV表现为很近遗传进化关系的SaV毒株,此外,在生活用水及贝类中检测到与人SaV相似的毒株,这些都表明SaV感染是重要的公共卫生安全问题。尽管SaV发现已近50年,但由于SaV很
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札幌病毒（Sapovirus,SaV）,属于杯状病毒科、札幌病毒属,是单股正链RNA病毒。SaV经粪口传播能引起不同年龄的人和猪发生急性胃肠炎,近年来国外流行病学调查发现在黑猩猩、猪、鼠、海狮等多种哺乳动物体内检测到与人SaV表现为很近遗传进化关系的SaV毒株,此外,在生活用水及贝类中检测到与人SaV相似的毒株,这些都表明SaV感染是重要的公共卫生安全问题。尽管SaV发现已近50年,但由于SaV很难分离纯化和细胞培养,至今没有获得其疫苗或抗病毒药物。因此,一方面,获得SaV的全基因组序列并进行SaV基因多样性分析,包括SaV高变异毒株的发现和重组毒株的报道,同时进行SaV的分类,特别是动物SaV的基因分型,是SaV分子流行病学分析的重要依据。另一方面,在细胞水平上分析SaV与宿主的互作机制,包括阐明SaV是通过什么方式进入宿主细胞的及在SaV感染宿主细胞早期胆汁酸是如何调控宿主的信号传递的,是探索SaV的细胞培养和预防控制的重要基础。为了认识我国SaV的基因多样性,本论文运用病毒宏基因组学分析上海地区的仔猪腹泻粪样,发现了一株猪SaV GVII毒株SH1703,这是GVII在中国的第一次报道,该毒株的全基因组序列与已报道的两株GVII毒株RV0042和K7的同源性分别为63.6%和64.1%。重组是SaV进化和产生基因多样性的一种重要机制,对其致病力和宿主嗜性有重要的意义,多个国家有SaV重组现象的报道,本研究是我们第一次在中国发现SaVGIII基因群内重组现象,通过RDP和Simplot两种软件在全基因组序列的基础上分析发现其亲本毒株可能是JJ259和CH430,在RdRp-VP1结合区发生了重组,动物回归感染实验推测SaV阳性样品可以引起仔猪腹泻和小肠炎症。GenB ank数据库中公布了越来越多的SaV序列,进行SaV的分类,特别是基因分型是非常有必要的,本论文以137株SaV毒株的VP1核苷酸全长序列计算两两遗传距离值,将SaV的19个基因群分为51个基因型。本实验室从美国Ohio州立大学Linda院士实验室引进了全球唯一一株可细胞培养SaV Cowden毒株,前期研究发现SaV的摄入不依赖胆汁酸,本论文通过特异性化学抑制剂预处理LLC-PK1细胞,推测SaV可能依赖网格蛋白和胆固醇介导的内吞途径,入胞过程可能依赖GTP激酶dynamin和骨架蛋白的重排,其脱衣壳依赖酸性环境。胆汁酸在SaV复制早期发挥关键作用,通过转录组学分析发现添加胆汁酸能显著增强PI3K-Akt在内的47条信号通路和相关的25个关键基因表达水平。综上所述,本论文率先在中国发现SaV GVII和重组毒株并在GenBank数据库公布了两个代表毒株的全基因组序列,将SaV 19个基因群分为51个基因型,丰富了对中国猪SaV的认识,增加了 GenBank数据库SaV序列信息,为SaV的分类和分子特征分析提供了数据和参考。本研究初步探索了 SaV的入胞方式及胆汁酸对其感染宿主早期的调控,为最终阐明SaV与宿主的互作机制提供了重要线索。
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