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中药前药成分非胃肠道给药时,由于缺少肠道菌群的转化作用,常常难以达到预期的治疗效果。栀子苷元(genipin),又名京尼平、格尼泊素,是中药栀子有效成分栀子苷在肠道内的代谢产物,是体内发挥利胆保肝作用的主要形式。
本文采用β-葡萄糖苷酶水解的方法将栀子苷体外转化为代谢产物栀子苷元,应用正交试验优化了β-葡萄糖苷酶水解栀子苷的制备工艺。
栀子苷元在水中的稳定性较差,本研究采用研磨法制备栀子苷元-β-环糊精包合物。以包合物的含量和栀子苷元收率为考察指标,通过正交实验设计,优选了最佳制备工艺。经红外光谱法、紫外光谱法、电镜扫描法、X射线衍射法和相溶解度法鉴定,确证形成栀子苷元-β-环糊精包合物。
在环糊精包合增加栀子苷元稳定性的基础上,制备了壳聚糖纳米载药系统,并在壳聚糖纳米粒表面键合能被肝细胞特异识别的半乳糖苷,形成糖受体介导的微球,兼具主动与被动双重靶向性。采用离子交联法制备的栀子苷元壳聚糖纳米粒的在平均粒径在341.5nm,Zeta电位为+20.04mV。
大鼠利胆实验结果表明,栀子苷静脉给药无利胆作用。等物质的量的栀子苷与栀子苷元口服,后者直接被机体吸收,发挥药效,利胆效果强。比较同剂量的栀子苷元半乳糖化壳聚糖纳米粒组与栀子苷元组大鼠尾静脉注射给药,前者利胆效果更为显著(P<0.05),且显示出一定的量效关系。
本文还比较了栀子苷元-β-环糊精包合物组和栀子苷元半乳糖化壳聚糖纳米组与栀子苷元溶液组,静脉给药后小鼠体内的药代动力学过程。结果表明,前两组的末段消除半衰期分别约为栀子苷元溶液组的4.5(p<0.01)和7.5倍(p<0.01),而平均滞留时间MRT(0-∞)分别约为栀子苷元溶液组的2(p<0.01)和2.5倍(p<0.01)。药时曲线下面积AUC(0-∞)分别是栀子苷元溶液组的310％(p<0.01)和550％(p<0.01),表明该药经过β-环糊精包合及包合后制备的纳米制剂,均显著延长了栀子苷元在了小鼠体内的消除时间,并显著提高了栀子苷元在小鼠体内的相对生物利用度。以3H标记示踪技术进行了栀子苷元不同剂型和给药途径的体内研究,结果3H标记栀子苷元半乳糖化壳聚糖纳米粒肝靶向效率Te为31.3,而口服和静脉注射3H标记栀子苷元的肝靶向效率Te分别为14.5和20,表明半乳糖化壳聚糖纳米具有明显的肝脏靶向分布特征。
综上所述,本文以前药成分栀子苷为模型药物进行研究,以环糊精包合、纳米给药系统的制备等现代药剂学手段提高栀子苷元的稳定性和肝靶向性,提高治疗指数,减小给药剂量,避免栀子苷口服给药的肠内致泻等副作用。本文的研究为建立中药前药成分非胃肠道给药制剂的制备提供了新的思路和方法,其研究成果对于传统制剂的剂型改革具有一定指导意义。