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研究背景大脑储备理论的建立是为了解释不同个体大脑病理与临床表现之间的明显差异性。储备理论认为某些生活经历可能增强神经网络的适应性,从而使一部分个体可以更加有效应对大脑病理改变。认知储备（cognitive reserve,CR）现象在健康个体和脑损伤个体中都存在。已经有大量研究支持神经退行性疾病的CR假说。在同等程度认知损伤下,与低认知储备阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）患者相比,高认知储备AD患者具有更严重的大脑病理损伤,比如脑代谢减低、皮层萎缩、白质损伤或者Aβ淀粉样蛋白和tau蛋白沉积,证实高认知储备AD患者即使在面对更加严重的脑病理损害时,仍能保持与低认知储备AD患者同等的认知能力。研究目的本研究联合AD进程中认知行为学和多模态MRI影像数据,从灰质结构、局部脑活动、静息态功能连接、脑血流灌注及神经血管耦合机制多维度探索正常老化-MCI-AD疾病谱CR相关神经机制。（1）探索教育作为CR代理,对AD和遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment,a MCI）患者以及认知健康老年人（healthy control,HC）脑结构和功能的影响。（2）探索AD进展过程中不同程度CR个体静息态脑血流（cerebral blood flow,CBF）的变化模式,以及这些变化是否能调节教育与认知的关系。（3）探索AD进展过程中不同程度CR个体神经血管耦合模式及其能否调节教育与认知的关系。研究方法（1）纳入57例AD患者、57例a MCI患者和48例认知正常老年对照。分组进行受教育年限与脑区灰质体积（Gray matter volume,GMV）、局部一致性（regional homogeneity,Re Ho）和静息态功能连接（resting-state functional connectivity,rs FC）的相关性分析。考虑到AD痴呆症状严重程度,在AD分层（轻、中、重度AD）分析中进一步评估教育年限与GMV、Re Ho和rs FC的相关性。（2）以受教育年限为9年作为截断点,将受试者分为高认知储备（high cognitive reserve,HCR）组和低认知储备（low cognitive reserve,LCR）组。其中89例AD患者（67 LCR,22 HCR）、74例a MCI患者（44 LCR,30 HCR）和66例健康对照（29LCR,37 HCR）。基于体素水平CBF分析,使用双因素方差分析得到CR和组别存在显著交互效应的脑区并提值。采用中介分析探讨教育程度、CBF改变与认知得分之间的关系。最后通过多元线性逐步回归分析确定不同CR组认知表现的可能的预测因子。（3）以受教育年限为9年作为截断点,将受试者分为HCR组和LCR组。其中89例AD患者（67 LCR,22 HCR）、74例a MCI患者（44 LCR,30 HCR）和66例健康对照（29 LCR,37 HCR）。使用双因素方差分析得到CR和组别的神经血管耦合（CBF/ALFF,CBF/f ALFF）具有显著交互效应的脑区并提值。探讨神经血管耦合（CBF/ALFF,CBF/f ALFF）模式的组别（HC,a MCI,AD）主效应。最后采用中介分析探讨教育程度、神经血管耦合机制与认知得分之间的关系。研究结果（1）控制了年龄、性别、MMSE（Mini-Mental State Examination）、颅内总体积（total intracranial volume,TIV）或头动参数（frame-wise displacement,FD）后,AD组背侧前扣带皮层（dorsal anterior cingulate cortex,d ACC）的GMV和左侧颞下回（left inferior temporal cortex,L＿ITC）的Re Ho值与教育年限呈显著负相关。将具有显著相关性的脑区作为感兴趣区,进行基于种子点的全脑rs FC分析,显示受教育年限与左侧颞下回前部和左侧额中回、右侧额上回以及右角回的rs FC呈负相关。分层分析结果显示,教育程度与GMV、Re Ho和rs FC的负相关主要表现在轻度AD组,在中度AD组和a MCI组相关性减弱。（2）组别（AD,a MCI,HC）与CR（LCR,HCR）的CBF分析存在显著交互作用的脑区包括右海马、后扣带皮层和右侧顶下回。在HC＿HCR组和a MCI＿HCR组,教育通过右海马CBF改变调节情景记忆得分。最后我们发现仅在LCR组（HC,a MCI,AD合并）,右顶下回CBF可能是MMSE和Mo CA评分的良好预测因子。（3）组别（AD,a MCI,HC）与CR（LCR,HCR）的CBF/ALFF分析存在显著交互作用的脑区为右侧颞下回后部,CBF/f ALFF分析存在显著交互作用的脑区位于右侧颞下回前部、左侧中央后回、后扣带皮层、右侧楔前叶和辅助运动区。在HC组（LCR和HCR合并）,右侧颞下回后部CBF-ALFF耦合和后扣带皮层CBF-f ALFF耦合部分中介了教育与工作记忆的关系。研究结论（1）本研究结果支持CR理论,提示CR可能对临床痴呆早期AD相关的脑病理具有保护作用。（2）教育可能是AD进展过程中的一种神经认知保护因素,通过调节右侧海马血流和影响脑血流连接模式来维持记忆表现。（3）通过BOLD（blood oxygen level dependent）和ASL（arterial spin labeling）技术的结合揭示了AD进展过程中神经血管解耦合和耦合增强的现象,发现高低认知储备人群局部脑区神经血管耦合程度具有差异。对于正常认知老年个体,教育通过促进右侧颞下回后部及后扣带皮层的神经血管耦合来提高工作记忆。综上所述,利用多模态磁共振成像技术及分析方法,我们研究证实了CR的存在,探索并揭示了正常老化及AD进程中,不同CR组血流灌注及神经血管耦合模式的差异,为教育影响认知轨迹提供潜在的理论依据。并提供CR相关的脑功能机制位点和治疗干预的特定时间窗,帮助AD患者更好地应对脑病理损伤。