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一氧化氮（nitric oxide,NO)在肿瘤病理过程中的化学生物作用,以及引起的基因毒性,参与免疫系统清除肿瘤细胞,调节血管生成,和肿瘤细胞调亡的过程.在此基础上,我们首次提出将NO供体和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS)抑制剂连接到甲氨蝶呤（methotrexate,MTX)的α或γ位的思想,设计并合成出：（1）MTX-NO供体（3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物,FU）,P-1（MTX-α-FU）,P-2（MTX-γ-FU）,（2）MTX-NOS抑制剂（L-N<ω>-硝基精氨酸甲酯）,P-5（MTX-α-L-N<ω>-NO<,2>Arg-OMe）,P-6（MTX-γ-L-N<ω>-NO<,2>-Arg-OMe）,P-7（MTX-α-L-N<ω>-NO<,2>Arg）,P-8（MTX-γ-L-N<ω>-NO<,2>-Arg）,（3）同时,还合成了连接有普通基团的MTX衍生物,P-3（MTX-γMe),P-4(MTX-γ-benzyl）以进行比较.在生物活性测试中,我们选择耐MTX细胞株K-562细胞,进行抗肿瘤筛选,得到以下有意义的结果：（1）脂溶性差的MTX衍生物P-7,P-8抗肿瘤活性低于MTX,其它P-1<～>6均优于MTX;(2)连接在NO供体的MTX明显增强了MTX衍生物的抗肿瘤活性;(3)MTX中谷氨酸γ位异构体抗肿瘤活性均高于α位异构体的活性;（4）连接NOS抑制剂的MTX衍生物较MTX增加抗肿瘤活性不显著.通过以上初步结果,将对进一步研究NO抗肿瘤作用以及新的抗肿瘤药物设计提供新的思路和基础,也对肿瘤临床化疗有进一步的参考价值.