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一、二甲基甲酰胺致急性肝衰竭的临床与病理特点目的:探讨总结二甲基甲酰胺(DMF)中毒致急性肝衰竭的临床与病理特点。方法:以一例DMF中毒所致急性肝衰竭患者为研究对象,通过病史及入院后的临床观察分析总结患者的临床特点,通过影像学检查和肝活检病理分析DMF中毒所致肝衰竭的病理特点。结果:1.DMF中毒致急性肝衰竭全身症状重,肝性脑病出现早,持续时间长;凝血功能障碍表现突出;肝功能恢复慢;2.DMF中毒致急性肝衰竭恢复期肝组织呈多型性损伤,病变分布不均,可形成特异性肝细胞岛,坏死后肝硬化发生较快。结论:DMF中毒致急性肝衰竭具有独特的临床和病理特点。二、二甲基甲酰胺致大鼠肝纤维化模型的建立目的:建立DMF诱导的化学损伤性大鼠肝纤维化模型,观察其病理特点;探讨DMF诱导大鼠肝纤维化模型的可行性,为中毒性肝损伤发病机制研究提供一种理想的动物模型。方法:1.动物分组与模型制备:将66只SD大鼠随机分为3组:DMF组30只,腹腔注射40%DMF溶液1 ml/100g,每周1次;CCl4组30只,腹腔注射50%CCl4橄榄油溶液0.1 ml/100g,每周2次(d1、d4);空白对照组6只,腹腔注射生理盐水溶液1 ml/100g,每周1次;三组均连续给药至第8周后停药。2.观察指标:每周称量给药前大鼠体重,观察给药后大鼠一般情况,分别于第1、4、6、8、12周给药2天后随机处死6只大鼠,对照组大鼠于第8w全部处死;检查腹腔内病变情况,留取肝脏进行病理切片HE、网纤—Masson染色,观察肝组织病理学变化,采用Ishak评分系统、Laennec纤维化评分系统对炎症活动度、肝脏结构改变及纤维化程度进行分级评分。结果:1.一般情况:DMF组大鼠给药数分钟后很快出现精神萎靡不振,对外界刺激反应迟钝,活动度明显减弱,食欲明显下降,随着给药次数增加,上述反应有所减轻,持续时间缩短。CCl4组大鼠反应轻,持续时间短。空白对照组活动正常。2.体重变化:DMF组与CCl4组在给药后体重增加缓慢,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.001),DMF组较CCl4组更为明显(P<0.001),且给药后第1周体重与造模前比较不增反降(t=3.676,P=0.001)。3.死亡情况:DMF组分别在首次给药后36h、第4周、第7周各死亡1只,共3只;CCl4组第7周死亡2只,空白对照组无大鼠死亡;4.腹腔内情况:DMF组首次给药2天后,腹腔内少量腹水,腹壁、肠管弥漫性充血,肠系膜散在小出血点;CCl4组仅表现为少量腹水;继续给药,DMF组肝脏包膜与周围胃肠管黏连加重,肠管胀气明显,晚期甚至出现麻痹性肠梗阻;而CCl4组病变较轻。空白对照组腹腔内无异常。5.肝脏病理变化:5.1.肝脏大体外观:DMF组与CCl4组第8周肝脏边缘圆钝,肝叶比例失调,表面呈花斑状,外覆白色包膜,质中,CCL4组肝脏外观病变更为明显,DMF组停药4周后部分大鼠肝脏表面可见明显大结节凸起,CCl4组无此改变。5.2.急性期病理改变:DMF组肝细胞变性,淤胆,少有细胞坏死、凋亡;CCl4组肝细胞弥漫变性,3区中央静脉周围肝细胞点状坏死,凋亡。两组均可见到包膜下肝细胞带状水肿,气球样变,肝窦扩张淤血。5.3.纤维化改变:对照组大鼠肝组织结构正常;DMF组大鼠在第4周就可观察到汇管区少量纤维增生,继续给药纤维化程度加重,病变呈不均匀分布,纤维间隔纤细,肝小叶结构尚完整(Ishak分级不同时间点差异无统计学意义,χ2=6.156,P=0.104),肝细胞以变性为主,无明显炎症反应(不同时间点Ishak炎症活动度评分无明显差异,F=2.091,P=0.116);停药4周后纤维化逆转(Laennec纤维化分级下降,u=2.502,P=0.012)。CCL4组大鼠第4周小叶间纤维组织增生,凸显小叶轮廓,继续给药炎症反应加重(不同时间炎症活动度Ishak评分增加,P<0.050),小叶结构明显改变(Ishak分级升高,P<0.050),广泛形成假小叶,纤维间隔粗大。停药4周后纤维化明显逆转(Laennec纤维化分级下降,u=2.739,P=0.006)。结论:1.DMF可引起的亚急性中毒性肝损伤。所致肝损伤病变分布不均匀,靠近静脉周围肝细胞坏死较明显,尤其是大静脉周围更严重,伴炎症细胞浸润,其他部位病变相对较轻,肝小叶结构尚完整。2.大鼠腹腔注射40%DMF溶液1ml/100g,6~8周后可出现肝纤维化;但纤维化病变不均匀,形成的纤维间隔纤细,停药后纤维化可以逆转。