【摘 要】
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肾小管间质纤维化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)是多种肾脏疾病慢性进展的共同病理改变,是各种原因引起的肾间质炎型浸润、肾脏固有细胞损伤、活化与表型改变,最终导致细胞外
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肾小管间质纤维化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)是多种肾脏疾病慢性进展的共同病理改变,是各种原因引起的肾间质炎型浸润、肾脏固有细胞损伤、活化与表型改变,最终导致细胞外基质过度沉积与肾小管间质正常结构毁损。TIF是一个由多种分子和多种靶细胞相互作用的复杂过程,其中转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)发挥了重要作用,它通过多种途径增加细胞外基质积聚,从而导致TIF。使用TGF-β1中和性抗体和反义寡核苷酸都能减轻间质纤维化程度,但是长期抑制TGF-β1功能会导致严重的炎症和产生致癌效应,因此寻找更为特异的下游因子作为治疗靶点很有必要。 已有多个研究证明结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)是TGF-β1下游细胞因子,在人类多种肾脏疾病的肾组织中都发现有CTGF mRNA高表达,而且跟TGF-β1 mRNA高表达呈正相关。在实验中观察到TGF-β1刺激后30min即有CTGF的表达增高,随后发现在CTGF启动子区域存在TGF-β1的结合位点(TβRE/BCE-1)和Smad结合位点,正是这两个结构引起了CTGF对TGF-β1刺激的反应。在细胞水平,CTGF反义ODN干预能拮抗TGF-β1刺激引起的多种效应;在动物水平,CTGF反义ODN干预也能明显减轻纤维化程度。然而CTGF确切作用机制尚未被完全阐明。 为了进一步探讨CTGF作用机制,特别是内外源性CTGF对于肾小管上皮细胞转分化和胶原合成效应作用是否有差异,我们进行了下面两部分研究。 第一部分 内外源性结缔组织生长因子对人肾小管上皮细胞转分化效应的影响
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