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阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea,OSA）是一种常见的睡眠呼吸紊乱性疾病,产生原因是睡眠状态下上气道部分塌陷导致的呼吸暂停与通气不足,是多种心血管疾病的独立危险因素。OSA的主要病理生理特征是慢性间歇性低氧（chronic intermittent hypoxia,CIH）。CIH可以导致机体产生系统性氧化应激,过度产生活性氧（Reactive oxygen species,ROS）,从而引起脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤。ROS还可作为信号分子调控某些基因的表达等途径促进心肌肥厚、纤维化和凋亡,导致心室重构,继而出现心功能不全甚至心力衰竭。过多的ROS还可以激活白细胞粘附和炎症反应。氧化应激是心肌损伤的重要机制之一,深入研究CIH引起氧化应激损伤及心脏功能障碍的调控机制,并寻找有效的心肌保护的药物靶点,对于OSA疾病的治疗具有重要意义。本研究探索了CIH对心血管系统的损伤及抗氧化干预的效果,证实氢气能够通过降低交感神经活性,提高肠系膜动脉舒张能力抑制CIH诱导的血压升高。在此基础上,继续研究白藜芦醇通过抗氧化发挥对CIH诱导心脏损伤的保护作用,探讨白藜芦醇抑制CIH引起心肌细胞焦亡的分子机制,实验的完成为临床防治OSA提供了新的思路。第一部分慢性间歇性低氧对大鼠血压的影响及抗氧化干预目的:探讨慢性间歇性低氧对大鼠血压的影响,探讨大鼠交感神经活性、肠系膜动脉舒张能力与血压的关系,并研究抗氧化干预对大鼠血压的干预作用。方法:雄性SD大鼠分为四组:对照组、CIH组、CIH+H2组、H2组。CIH组给予每天8h的间歇性低氧,共35天。氢气组每天上舱结束后吸氢2h。比较各组大鼠血压、交感神经活性和肠系膜动脉舒张能力的区别。结果:间歇性低氧引起大鼠收缩压和舒张压均显著升高。吸氢能够明显抑制CIH诱导的血压异常升高。此外,间歇性低氧引起大鼠肾交感神经兴奋及血浆去甲肾上腺素水平增高。并且,间歇性低氧使大鼠肠系膜动脉舒张功能降低。吸氢显著降低了交感神经活性并增加了肠系膜动脉的舒张能力。抗氧化参数检测发现,氢气降低了血清中的8-Ohd G水平,提高了SOD活性。结论:CIH通过增加交感神经兴奋和抑制末级动脉的舒张能力,从而引起大鼠血压升高,使用氢气进行抗氧化干预能够抑制CIH诱导的血压升高。第二部分白藜芦醇通过抗氧化缓解慢性间歇性低氧诱导的大鼠心脏损伤目的:通过复制慢性间歇性大鼠模型,探讨白藜芦醇通过抗氧化对大鼠心脏损伤的保护作用。方法:大鼠分为对照组、CIH组、CIH+Res组和Res组。超声检测大鼠左心室功能,测定血清心肌酶和乳酸脱氢酶的水平,分析内质网应激和抗氧化能力。结果:超声检测各组大鼠左心室功能时,麻醉大鼠的心率保持在350次/min左右,CIH组大鼠左心室射血分数、缩短分数和心输出量均显著降低,收缩末期体积明显增大。白藜芦醇处理后大鼠左心室射血分数、缩短分数和心输出量升高,收缩末期体积降低。各组相比,左心室舒张末期体积无明显差异。检测大鼠血清心肌酶和乳酸脱氢酶水平发现,CIH组大鼠血清中检测到的心肌酶和乳酸脱氢酶明显增多。白藜芦醇明显地抑制了血清中的心肌酶和乳酸脱氢酶。Western blot检测大鼠心脏内质网应激水平发现,白藜芦醇显著抑制了CIH处理大鼠的p-PERK/PERK、p-IRE/IRE比值增加,以及GRP78表达水平的增高。相比CIH组,白藜芦醇干预的CIH大鼠血清SOD活性和GSH含量明显升高,而MDA含量显著降低,表明白藜芦醇可以提高CIH大鼠的抗氧化水平。白藜芦醇抑制氧化应激水平可能与抑制NOX2和NOX4表达水平有关,因为白藜芦醇明显地抑制了CIH引起的NOX2和NOX4表达水平升高。结论:白藜芦醇通过提升抗氧化能力抑制了大鼠心脏氧化应激水平,从而抑制了CIH诱导的大鼠心脏损伤。第三部分白藜芦醇调节mTOR/TTP通路抑制间歇性低氧诱导的大鼠心肌细胞焦亡机制的研究目的:研究白藜芦醇对CIH大鼠心脏细胞焦亡的调控机制。方法:雄性SD大鼠分为四组:对照组、CIH组、CIH+Res组、Res组。CIH组给予每天8h的间歇性低氧,共35天。30 mg/kg体重的白藜芦醇于每日上舱前灌胃。H&E和TUNEL染色观察组织形态学改变。Western blotting检测AMPK/mTOR/TTP/NLRP3和Keap1/Nrf2信号通路的变化。免疫组织化学方法检测IL-1β的表达。免疫荧光法检测Nrf2蛋白的表达。实时荧光定量PCR检测NLRP3 mRNA水平。结果:我们证实,CIH损伤心脏结构,增加氧化应激和心脏NOD样受体（NLRP3）炎症小体的诱导,白藜芦醇可减轻这种损伤。白藜芦醇对NLRP3炎症体的阻断可能是通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）来介导的,AMPK可以抑制mTOR/TTP/NLRP3 mRNA信号转导。此外,白藜芦醇通过Nrf2上调抗氧化分子的表达,从而减轻CIH诱导的氧化应激。结论:白藜芦醇通过抑制mTOR/TTP/NLRP3信号通路,激活Nrf2/HO-1信号通路,抑制CIH诱导的心肌细胞焦亡。