论文部分内容阅读
蛋白酶激活受体1(PAR1)是一种细胞内受体，能够调解凝血酶和其他相关蛋白酶的细胞反应。PAR1可能参与止血、血栓形成过程、炎症反应以及组织修复过程，甚至也可能参与特定癌症的发生过程。当PAR1被抑制而处于非活化状态时能抑制血小板聚集而不会影响凝血连锁反应中凝血酶的作用。因此，PAR1被认为是心血管疾病的治疗靶点。此外，PAR1高表达于侵袭性和转移性肿瘤中，并且其表达水平直接与癌细胞的侵入的程度相关。基于这些事实，PAR1受体也开始被认为是有前途的癌症治疗靶标。 在本研究中，针对一系列蛋白酶激活受体1(PAR1)抑制剂进行定量构效关系研究，找到了影响抑制剂活性的关键结构特征。计算生成了4003个能够反映抑制剂生物活性的描述符。利用随机森林算法(Random Forest)筛选重要的描述符，并用筛选得到的结果建立二维定量构效关系模型。三维定量构效关系模型采用易位体比较分子场分析方法(Topomer CoMFA)构建，Topomer CoMFA方法不仅能够精确地预测生物活性，而且可以直接判断和提示哪些化学结构的改变有利于化合物生物活性的改善。所建立的定量构效关系模型可以设计和筛选新的高活性PAR1抑制剂。基于所建立的模型和PAR1蛋白结构，同时应用TopomerSearch技术设计了一系列的小分子抑制剂。本课题还通过计算比较发现，四环素类化合物和PAR1共晶抑制剂Vorapaxar(VPX)具有一定的结构相似性，推测多西环素也有可能是PAR1的抑制剂。由于PAR1是可能的癌症治疗靶点又与血管生成拟态有关，而多西环素又能一定程度上抑制血管生成拟态的形成，所以对四环素家族化合物进行计算和实验研究，从计算和生物实验角度评价了四环素类化合物对PAR1的抑制作用。钙流检测实验结果显示，四环素类化合物对PAR1都具有一定的抑制作用，尤其以多西环素效果最好，后续对多西环素结构改造研究也在进行。 文章的第二部分主要是基于PAR1蛋白的三维结构进行小分子数据库和台湾中药库的虚拟筛选。经过多级筛选，综合评价，最终从每个数据库中确定十个候选化合物(筛选的数据库包括: DrugBank Database、National Cancer InstituteDatabase、Traditional Chinese Medicine Database)。