【摘 要】
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研究背景:恶性胸腔积液（MPE）是晚期肺腺癌常见的并发症,由肿瘤细胞侵犯胸膜所致。调节性T细胞（Tregs）和肿瘤细胞介导的免疫抑制是MPE恶性进展的主要原因。关于卵巢癌的研究发现肿瘤坏死因子受体-2（TNFR2）高表达在Tregs和肿瘤细胞表面,介导着肿瘤坏死因子（TNF）传递的生物学活化信号,促进微环境中的免疫抑制。但迄今为止,TNFR2介导的信号通路在恶性胸腔积液进展中的作用尚未阐明。研究方
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研究背景:恶性胸腔积液（MPE）是晚期肺腺癌常见的并发症,由肿瘤细胞侵犯胸膜所致。调节性T细胞（Tregs）和肿瘤细胞介导的免疫抑制是MPE恶性进展的主要原因。关于卵巢癌的研究发现肿瘤坏死因子受体-2（TNFR2）高表达在Tregs和肿瘤细胞表面,介导着肿瘤坏死因子（TNF）传递的生物学活化信号,促进微环境中的免疫抑制。但迄今为止,TNFR2介导的信号通路在恶性胸腔积液进展中的作用尚未阐明。研究方法:通过流式细胞术分析TNFR2在MPE患者体内的表达分布特点并结合患者临床资料分析TNFR2的表达水平与MPE患者诊断、病情以及预后的相关性。转录组测序筛选TNFR2+细胞和TNFR2-细胞的差异基因,流式细胞术验证TNFR2+Tregs细胞和TNFR2-Tregs细胞的功能表型差异。体外实验验证TNFR2介导的信号通路对Tregs细胞功能的影响及其机制。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测MPE中TNF的浓度并通过流式分析明确MPE中TNF的细胞来源。分析TNFR2+Tregs细胞趋化因子受体的表达特点并检测MPE中相应趋化因子的浓度,体外趋化实验明确TNFR2+Tregs细胞进入胸腔的趋化途径。流式细胞术检测MPE中肿瘤细胞和几种肺癌细胞系上TNFR2的表达情况,并检测TNFR2介导的信号通路对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。构建TNFR2过表达和敲降载体,分析肿瘤细胞表达TNFR2对MPE免疫微环境的影响。在MPE模型小鼠中评估靶向TNFR2治疗的安全性和有效性。研究结果:（1）MPE患者胸腔积液Tregs细胞表达TNFR2的水平显著高于效应T细胞（Teffs）,以及同源外周血中的Tregs细胞,和结核性胸膜炎患者胸腔积液中的Tregs细胞。（2）TNFR2+细胞在MPE Tregs细胞中的比例与MPE中肿瘤细胞占比正相关,与MPE体积正相关,与MPE患者的体能状态负相关,也与MPE患者生存期负相关。（3）相较于TNFR2-Tregs细胞,TNFR2+Tregs细胞表达更高水平的免疫抑制分子,包括T细胞免疫球蛋白和TIIM结构域（TIGIT）,锌指蛋白Helios,程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）,溶细胞性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）。（4）TNFR2激动性抗体和TNF均能促进Tregs细胞表达免疫抑制分子TIGIT,Helios,PD-L1和CTLA-4。（5）MPE患者胸腔积液中TNF的浓度显著高于同源外周血,主要来源于MPE中Th1细胞和Th17细胞。（6）相较于TNFR2-Tregs细胞,TNFR2+Tregs细胞表达更多的CXC族趋化因子受体6（CXCR6）,CC族趋化因子受体4（CCR4）以及CC族趋化因子受体6（CCR6）,其中CXCR6与TNFR2的表达显著正相关。（7）MPE患者胸腔积液中CXC族趋化因子配体16（CXCL-16）,CC族趋化因子配体20（CCL-20）和CC族趋化因子配体22（CCL-22）均显著增高,其中以CXCL-16的浓度最高且高于结核性胸腔积液。（8）阻断CXCL-16/CXCR6趋化途径,MPE对TNFR2+Tregs细胞的趋化作用显著下降。（9）肺腺癌患者胸腔积液中肿瘤细胞和肺腺癌细胞系SPC-A1均高表达TNFR2,TNFR2激动性抗体处理肿瘤细胞后显著降低IFN-γ诱导的细胞杀伤作用。（10）TNFR2介导的信号通路能促进肿瘤细胞分泌细胞因子IL-33和趋化因子CCL-5,CXCL-1,CXCL-10。（11）肿瘤细胞过表达TNFR2后显著增加MPE中多种免疫细胞的浸润,以Tregs细胞为主,显著缩短MPE小鼠的生存期（12）靶向TNFR2治疗MPE小鼠显著减少MPE小鼠胸水量以及延长小鼠生存期。（13）靶向TNFR2治疗MPE小鼠后能特异性减少MPE微环境中Tregs细胞的数量,并同时增加细胞毒T淋巴细胞（CTL）的比例,但对外周无明显作用。研究结论:TNFR2+Tregs细胞是MPE微环境中免疫抑制功能最强的Tregs细胞亚群,由CXCL-16/CXCR6趋化途径招募至MPE患者的胸腔积液中,是介导MPE微环境免疫抑制的主要细胞机制,与患者预后不良密切相关。TNFR2介导的信号通路在MPE免疫抑制微环境中发挥重要作用,一方面能显著增强Tregs细胞的免疫抑制活性,另一方面促进肿瘤细胞分泌大量细胞因子和趋化因子招募免疫抑制细胞进入胸腔,导致MPE的免疫抑制日益增强。TNFR2+Tregs细胞的分布具有MPE微环境的特异性,靶向TNFR2在特异性增强MPE的抗肿瘤免疫反应的同时,却不打破外周免疫平衡,规避了免疫治疗可能带来的风险,极大程度上提高了安全性。综上所述,TNFR2有望成为MPE免疫治疗、鉴别诊断和预后评估重要的靶标分子。
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