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第一部分:临床研究
1.脑卒中后抑郁的发生率及其临床危险因素
目的:探讨脑卒中患者急性期及发病6个月时抑郁的发生率及其临床危险因素。
方法:连续入组发病24h内入院的急性脑卒中患者127例,分别于入院14d内及发病6个月时采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)17项版本和蒙哥马利抑郁量表(Montgomery-A°sberg Depression Rating Scale,MADRS)评定抑郁及严重程度,分析抑郁发生与性别、婚姻状况、年龄、文化程度、卒中类型、病灶部位、脑梗死容积、高血压、糖尿病、冠心病、吸烟、饮酒、体重指数(Body mass index,BMI)、卒中家族史、卒中病史、颈动脉斑块、美国国立卫生院神经功能缺损评分量表(National Institutes of Health StrokeScale,NIHSS)、Barthel指数(Barthel index,BI)和简易智能量表(mini-mental state examination,MMSE)评分等临床因素的关系。
结果:本组急性期抑郁发生率为37.0％。单因素分析卒中后抑郁(Post stroke depression,PSD)组高血压、脑梗死容积、NIHSS、BI和MMSE评分与非PSD组差异有显著性(P<0.05～0.01)。多因素分析脑卒中患者急性期抑郁发生与高血压和入院时BI独立相关(P=0.029,OR=3.632,95％CI:1.138～11.591；P=0.000,OR=0.965,95％CI:0.951～0.979)。卒中发病6个月时抑郁发生率为32.0％。单因素分析PSD组年龄、高血压、急性期脑梗死容积、发病6个月时NIHSS和BI评分与非PSD组差异有显著性(P<0.05～0.01)。多因素分析脑卒中患者卒中发病6个月时抑郁发生与卒中后6个月时BI独立相关(P<0.001,OR=0.909,95％CI:0.878～0.940)。
结论:脑卒中患者抑郁发生率较高,高血压和入院时BI是脑卒中急性期抑郁的危险因素；卒中后6个月时BI是脑卒中6个月时抑郁发生的危险因素。
2.缺血性脑卒中后抑郁生物学标记及发病机制初探
目的:观察缺血性脑卒中患者急性期及发病6个月时抑郁的发生与外周血脑血管病危险因素指标水平,血清致炎性细胞因子白介素6(interleukin-6,IL-6),肿瘤坏死因子α(tumor necrosisfactor-α,TNF-α),和白介素18(IL-18)水平及血清脑源性神经营养因子(brain—derivedneurotrophic factor,BDNF)和组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)水平之间的关系,探讨它们在卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)发病机制中的作用,为PSD的早期预测提供理论依据。
方法:连续入组2007年6月至2008年6月期间在东南大学附属中大医院神经内科住院的发病24小时内入院的急性缺血性卒中患者100例并随访6个月。根据DSM-Ⅳ标准诊断卒中后抑郁,并分别于入院第3、7、14天以及卒中发病后6个月时以HAMD-17项版本和MADRS评定抑郁症状严重度。同期完成50例年龄、性别匹配的健康对照入组。测定全部患者入院第一天外周血脑血管病危险因素指标水平,并完成全部患者入院第一、七天两次而健康者单次血清致炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-18水平及血清BDNF、tPA水平检测。
结果:
1)缺血性脑卒中后抑郁患者血清脑血管危险因素指标水平研究:PSD患者入院首日血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein,LDL-C)、载脂蛋白B(apoprotein B,ApoB)水平显著高于非抑郁卒中患者(P<0.01)。PSD患者与非抑郁患者间入院首日血浆纤维蛋白原水平、血清C反应蛋白(C reactive protein,CRP)和同型半胱氨酸水平及全血白细胞总数及其分类计数差异无显著性。入院首日血清TC≥5.34mmol／l,LDL-C≥3.35 mmol／l或 ApoB≥1.03 g／l与卒中急性期PSD独立相关(分别为:校正后OR=14.559,95％CI:4.077-51.986,P P<0.001；OR=7.458,95％CI:2.450-22.703,P P<0.001和OR=22.706,95％CI:5.404-95.404,P<0.001)。入院首日血清TC≥5.37mmol／l,LDL-C≥3.34 mmol／l或ApoB≥1.03 g／l与卒中发病6个月时PSD发生独立相关(分别为:校正后OR=14.081,95％CI:2.766-71.675,p=0.001；OR=5.652,95％CI:1.312-24.347,P=0.020；OR=12.078,95％CI:2.509-58.138,P=0.002)。
2)缺血性脑卒中后抑郁患者血清致炎性细胞因子IL-6,TNF-α,IL-18水平研究:卒中后抑郁患者和非抑郁卒中患者入院第一天血清IL-6及TNF-α水平及入院第一和第七天血清IL-18水平均高于健康对照组。卒中后抑郁患者入院第七天血清IL-18水平显著高于非抑郁卒中患者。卒中后抑郁组和非抑郁卒中组间血清IL-6,TNF-α水平差异无显著性。入院第七天血清IL-18>377.84 pg／ml与卒中急性期PSD发生独立相关(校正后OR=12.280,95％CI:3.848-39.190,P<0.001)。入院第七天血清IL-18>376.67 pg／ml与卒中发病6个月时PSD发生独立相关(校正后OR=7.431,95％CI:1.741-31.712,P=0.007)。
3)缺血性脑卒中后抑郁患者血清BDNF及tPA水平研究:入院首日血清BDNF水平非抑郁卒中患者显著高于健康对照组(P<0.001),而PSD患者显著低于非抑郁卒中患者(P<0.0001)。PSD患者入院首日血清BDNF和tPA水平呈显著负相关(r=-0.440,P=0.006)。入院首日血清 BDNF<5.86ng／ml与卒中急性期PSD发生独立相关(校正后OR=28.992；95％CI:8.014-104.891；P<0.001)。入院首日血清BDNF水平与卒中发生6个月时抑郁风险无相关(OR=0.830；95％CI:0.629-1.095；P=0.187)。仅卒中发病6个月时BI评分与缺血性卒中发生6个月后PSD风险独立相关(OR=0.912,95％CI:0.879-0.946,P<0.001)。
4)PSD患者各血清生物学标记物间相关性:卒中急性期及卒中发病6个月时PSD患者入院第一天血清BDNF水平与血清IL-18水平间及其分别与各血脂参数TC、LDL-C和ApoB水平间无相关。
结论:急性缺血性卒中患者入院首日血清致动脉粥样硬化性脂质参数TC、LDL-C和ApoB以及神经营养因子BDNF水平和入院第七天血清致炎性细胞因子IL-18水平在PSD组与非PSD卒中组间差异有显著性,提示静息性动脉粥样硬化性血管性脑损伤、神经营养障碍及卒中后炎症反应可能均在急性缺血性卒中患者抑郁发生中起重要作用,PSD发生可能是多因素、多机制共同作用的结果。入院首日高血清TC、LDL-C、ApoB水平或入院第七天高血清IL-18水平是卒中急性期及发病6个月时抑郁发生的独立危险因素,而入院首日低血清BDNF是卒中急性期而非发病6个月时抑郁发生的独立危险因素。tPA可能参与卒中急性期PSD患者BDNF的改变。
第二部分模式动物研究:脑卒中后抑郁大鼠模型的建立及艾司西酞普兰对PSD模型大鼠行为学及血清BDNF及致炎性细胞因子水平的影响
目的:建立脑卒中后抑郁动物模型,观察PSD模型大鼠血清致炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-18及BDNF水平,及抗抑郁剂艾司西酞普兰干预后行为学及致炎性细胞因子及BDNF水平的变化,探讨致炎性细胞因子IL-6,TNF-α,IL-18和BDNF及其相互关系在PSD中的作用机制。
方法:大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)法建立局灶脑缺血模型,加用慢性不可预见温和应激(CUMS)结合孤养,建立PSD大鼠模型,并予以艾司西酞普兰干预。以糖水消耗实验及旷野试验(Open-field test,OFT)分别于基线和应激第7、14、21天对动物进行行为学评估,用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测应激22天时血清致炎性细胞因子IL-6,TNF-a,IL-18和BDNF水平。
结果:
1.脑卒中后抑郁大鼠模型的建立及艾司西酞普兰对其抑郁样行为的影响:应激21天时PSD组较对照组及卒中组大鼠体重与糖水消耗比例降低,水平、垂直试验得分下降,差异均有统计学意义(均P<0.01),艾司西酞普兰干预后体重、糖水消耗比例、OFT水平及垂直试验得分均较PSD组显著增加(P<0.05或P<0.01)。
2.艾司西酞普兰对脑卒中后抑郁模型大鼠血清致炎性细胞因子水平的影响:应激第22天,PSD组血清IL-18水平较对照组及卒中组显著升高(P<0.05或P<0.01)。艾司西酞普兰干预组血清IL-18水平较PSD组显著降低(P<0.05)。各组间血清IL-6和TNF-α差异无显著性。
3.艾司西酞普兰对脑卒中后抑郁模型大鼠血清BDNF水平的影响:应激第22天,PSD组血清BDNF水平较对照组及卒中组有降低趋势,艾司西酞普兰干预组血清BDNF水平较PSD组有升高趋势,但差异均无显著性。
4.脑卒中后抑郁模型大鼠血清致炎性细胞因子及BDNF相关性研究:各组血清致炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-18水平和血清BDNF水平均无相关性。
结论:PSD模型大鼠表现快感缺乏和探索行为减少的抑郁核心症状,艾司西酞普兰治疗能改善上述行为学异常。PSD模型大鼠血清IL-18水平显著升高,抗抑郁剂艾司西酞普兰干预后血清IL-18水平显著降低,提示IL-18可能在卒中后抑郁发病机制中有一定作用。PSD模型大鼠血清BDNF水平与对照组及卒中组无明显差异,且抗抑郁剂艾司西酞普兰干预后血清BDNF水平较PSD组亦无显著变化,提示BDNF异常在卒中恢复期抑郁发生中可能不起主要作用。