【摘 要】
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蛋白质是生物体内几乎所有生理活动的重要参与者。研究蛋白质的结构与构象变化可以帮助理解蛋白质在生理条件和疾病相关条件下发挥功能的分子机制。本论文中，使用液体核磁共振
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蛋白质是生物体内几乎所有生理活动的重要参与者。研究蛋白质的结构与构象变化可以帮助理解蛋白质在生理条件和疾病相关条件下发挥功能的分子机制。本论文中，使用液体核磁共振技术来研究两种疾病相关蛋白的结构和功能——成纤维细胞生长因子21(FGF21)和登革热病毒蛋白酶NS2B-NS3p。本论文的工作主要包括两部分: 1.糖尿病候选新药FGF21的结构生物学的研究。FGF21是近几年新发现的一种具有治疗糖尿病潜力的蛋白质，但是在临床应用上存在血清稳定性低，半衰期短的限制。在本论文中，利用核磁共振方法解析了FGF21核心区(FGF21core)的溶液结构。在解析过程中，发现FGF21的β2-β3区域具有第二种不稳定的构象。为了消除不稳定的第二种构象，基于得到的高分辨核磁结构我们在β2，β3上设计了一对二硫键，成功地把构象锁定在更为稳定的β折叠构象。进一步的生化，核磁，细胞实验证明了这种突变提高了FGF21的稳定性，为它成为治疗糖尿病药物的开发奠定了基础。 2.登革热病毒蛋白酶NS2B-NS3p的结构生物学的研究。NS2B-NS3p参与将病毒前体多肽剪切成成熟蛋白，是目前开发抗登革热病毒药物的一个重要靶点。BPTI作为一个天然抑制剂，与NS2B-NS3p的结合方式一直未知。利用液体核磁共振手段研究了NS2B-NS3p在BPTI存在和不存在的情况下的结构与动力学性质。对NS2B-NS3p主链原子化学位移进行了归属，并利用NMR的数据找到了BPTI结合到NS2B-NS3p上的结合界面，并构建了一个合理的BPTI抑制模型。还利用19F NMR对NS2B-NS3p的开放(open)和闭合(closed)两种构象之间的变化进行了研究，发现NS2B-NS3p两种构象之间的转化是pH依赖的。降低pH可以使得构象由open构象转变为closed构象。推测并利用定点突变证明了H51是引起这种效应的关键残基。
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