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机体的免疫应答是一个高度复杂并被精确调控的生物过程。机体一方面通过快速激发高效的免疫应答来清除有害病原物，另一方面通过严格的负向调节机制来控制免疫应答的强度、类型及持续时间等，以此维持免疫系统的平衡和机体内环境的稳定。树突状细胞(dendritic cell，DC)是机体专职的抗原呈递细胞，通过感应各种病原物并决定不同类型T细胞(如Th17和Treg)的分化与活化，在免疫应答和维持免疫耐受过程中发挥着至关重要的作用。DC在模式识别受体(如Toll-like receptor,TLR)感应病原分子、抗原加工呈递和对T细胞的活性调节过程中，受多种细胞信号通路的精细调控或影响;而DC细胞的异常或过度激活，则会导致自身免疫疾病和炎性疾病的发生发展。 内质网(Endoplasmic Reticulum，ER)是真核细胞中蛋白质折叠、加工、修饰与质量监控的重要场所，其稳态平衡对于维持正常的细胞功能十分重要。当细胞内蛋白折叠的负荷过高或错误折叠蛋白的积累导致内质网应激(ER Stress)，细胞通过激活未折叠蛋白响应(UPR，Unfolded Protein Response)的信号通路增强内质网的功能，从而促进细胞应对外界胁迫的能力。定位于内质网上的跨膜蛋白IRE1(Inositol-requiring enzyme1)是内质网应激通路中最为保守的UPR感应分子，其胞内段具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和核糖核酸内切酶的活性。在内质网应激状况下，IRE1发生自身磷酸化激活其核糖核酸内切酶活性，进而通过非经典RNA剪切模式调节转录因子XBP1的活性，由此控制着一条关键的UPR通路。此外，IRE1还通过一种被称为RIDD（Regulated IRE1-dependent decay）的机制降解某些特定的mRNA分子，在不同细胞中可能发挥细胞特异性的功能调节作用。然而，DC的哪些功能特性受到IRE1α通路的影响或调节，迄今我们依然是所知甚微。本论文旨在探索内质网应激IRE1通路是否在DC的功能特性方面发挥重要的调控作用。 通过制作在DC中特异性敲除IRE1α的小鼠模型(DC-IKO)，我们研究发现IRE1α缺失会导致DC的自发性激活，并显著增强DC细胞激活T细胞的能力。DC-IKO小鼠的体重逐渐减轻、寿命严重缩短（最长不超过10月龄）。在5-6月龄时，DC-IKO小鼠出现显著的免疫系统紊乱，表现为多器官系统性炎症、脾脏与淋巴结肿大。对小鼠脾脏和淋巴结中的免疫细胞进行的流式细胞分析研究表明，DC-IKO小鼠体内不仅髓系细胞(Myeloid Cells)数量增加，而且T细胞的活化程度也显著增强。在骨髓来源的DC中，IRE1α的缺失可以促进TLR3配体Poly(I∶C)刺激诱导共刺激分子CD40和CD86的表达，而且能够使其分泌更高水平的白介素IL-12p40和IL-23。另外，DC-IKO小鼠对DSS诱导的肠炎更加敏感，比flox/flox对照组小鼠表现出更高的发病率和更为严重的病理损伤;肠道免疫细胞的进一步分析结果显示，在DSS刺激情况下DC-IKO小鼠的肠道固有层中炎性Th17细胞数量显著增加。这些结果表明，IRE1α在DC成熟与激活过程中发挥了关键的负调节作用。未来的研究将在分子水平上，进一步解析IRE1α如何调节DC的功能特性，进而参与调控T细胞的分化与激活过程。 综上所述，IRE1α参与DC的稳态调节过程。作为一个关键的负调节因子，IRE1α能够通过控制DC的成熟与活化，进而抑制T细胞的过度激活，可能在炎症和相关免疫性疾病的发生发展中扮演非常重要的角色。