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溴结构域蛋白是表观遗传调控的“阅读器”，可特异性识别乙酰化赖氨酸，从而调控一些重要基因的转录。溴结构域蛋白家族中的BET蛋白与肿瘤和炎症等疾病的发生、发展过程密切相关。近年来，BET蛋白抑制剂的开发已成为国际制药公司和科研院所的研究热点。虽有13个分子进入临床研究阶段，但成药性强的BET蛋白抑制剂的发现仍尤为迫切。本文设计并合成了两类不同结构的BET蛋白抑制剂。 第一部分工作，我们采用虚拟筛选和基于结构的药物化学优化改造策略，得到了一类以苯并吲哚-2-酮为母核的BET蛋白抑制剂。基于分子对接和复合物晶体结构解析，阐明了蛋白与小分子结合的关键模式。该类型的化合物与WPF区域的Ile146、Trp81、Pro82、Phe83和Met149形成疏水作用;通过ZA和BC通道内水分子的介导与结合口袋中的氨基酸形成氢键网络。其中，化合物2-1-20和2-2-30与BRD4(1)蛋白结合的Kd值分别为124和137 nM。在蛋白水平上，这两个化合物具有良好的针对BET蛋白的选择性。化合物2-2-30抑制白血病细胞MV4; 11的增殖（IC50=1.3μM）。该分子具有良好的代谢稳定性(T1/2＞40 min)、细胞透膜性质（Papp＞10×10-6 cm s-1）和药代性质(F=76.8％，T1/2=3.95 h)。 第二部分工作，我们采用骨架跃迁策略，对已报道的二氢喹唑啉酮类母核进行优化改造，获得了一类包含苯并噁嗪酮结构的3，5-二甲基异噁唑化合物。在改造过程中，通过调节C2-官能团的疏水性质以及改变N4-取代基的体积，得到了21个IC50小于1μM的化合物。其中，化合物(R)-3-9与BRD4(1)蛋白结合的Kd值为110nM，与乙酰化多肽竞争性结合BRD4(1)的IC50为100nM。化合物(R)-3-9显著抑制雄激素受体阳性前列腺癌(C4-2B，IC50=0.38 μM)、乳腺癌(MCF-7，IC50=1.8 μM)和白血病细胞(MV4;11，IC50=0.57 μM)的增殖。此外，(R)-3-9抑制雄激素受体阳性前列腺癌细胞的克隆形成、迁移和侵袭过程。在1 μM的浓度时，(R)-3-9抑制多种前列腺癌细胞系中的ERG、MYC和PSA基因的转录。22Rv1移植瘤实验中，以每天一次皮下注射50 mg/kg的剂量，化合物(R)-3-9可有效地抑制肿瘤生长(TGI=70％)。 本课题分别采用虚拟筛选和骨架跃迁的策略发现苗头化合物，通过小分子与蛋白复合物晶体解析，探讨了构效关系。我们设计并合成了两类结构新颖、活性高和选择性强的BET蛋白抑制剂。两类化合物在白血病和雄激素受体阳性前列腺癌增殖方面分别显示出较好的活性。该研究为BET蛋白的生物学功能研究提供了潜在的化学探针，为与BET蛋白相关的疾病治疗提供了药物候选分子。