【摘 要】
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丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)属于黄病毒科(Flaviviridaefamily)，是正义单链RNA病毒，是肝炎、肝硬化和肝癌的常见原因之一。HCV的整个生命周期，包括病毒侵入、复制、组装
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丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)属于黄病毒科(Flaviviridaefamily)，是正义单链RNA病毒，是肝炎、肝硬化和肝癌的常见原因之一。HCV的整个生命周期，包括病毒侵入、复制、组装和释放都与宿主的脂类代谢有着密切联系。25羟胆固醇(25-hydroxycholesterol，25HC)是一类有着重要生物学功能的氧化胆固醇，在宿主的脂类代谢、抗病毒免疫反应中起着重要调节作用。 本论文围绕25HC及其合成酶，25羟胆固醇合成酶(cholesterol-25-hydroxylase，人源CH25H，鼠源Ch25h)作为宿主固有免疫应答反应在HCV感染过程中的作用开展研究。在本研究中发现，25HC及其合成酶CH25H能够有效的抑制HCV的感染。CH25H通过产生25HC抑制了病毒侵入完成后的后期阶段，而病毒的侵入过程未受影响。进一步的工作表明，CH25H通过影响甾醇调节元件结合蛋白(Sterol Regulated Element Binding Protein，SREBP)的转录活性阻碍宿主脂类代谢合成，从而抑制病毒感染。当在细胞内表达具有持续激活能力的SREBP-2时，可以部分抵消CH25H对病毒感染的抑制作用。发现CH25H参与了宿主应对外源病原体入侵固有免疫反应，可以被外源Poly(I∶C)刺激或病毒感染诱导表达。不同于之前小鼠实验的报道，发现CH25H不能被干扰素处理诱导，其诱导表达不依赖的JAK-STAT信号通路。在多种人源细胞上的实验显示，CH25H具有和干扰素转录激活类似的调控机制，是一种直接的固有免疫反应。最后我们的结果证明，CH25H基因的沉默能有效促进HCV的感染，说明CH25H在抗HCV感染的免疫反应中发挥着重要的作用。 本论文研究了CH25H作为固有免疫反应抗HCV感染的重要作用，并阐述了其表达调控机制，为开发新的抗HCV治疗方法提供了参考。
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