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目的宫颈癌(cervical cancer, cc)为全球妇女第二大恶性疾病,仅次于乳腺癌,严重地威胁着妇女的健康问题。本课题旨在广泛探索宫颈癌危险因素,HPV与宫颈疾病的关系;重点探讨叶酸及其代谢酶基因还原叶酸载体(RFC-1)和蛋氨酸合成还原酶(MTRR)突变与宫颈疾病易感性间的关系,为宫颈疾病的病因学研究提供线索。方法采用以医院为基础的病例对照研究,选择山西医科大学第二医院2008年1月-2008年11月经病理学确诊的CINⅠ80例,CINⅡ80例,CINⅢ80例,宫颈癌新发病例80例,同期就诊的与病例无血缘关系、年龄相差±3岁及居住地相近的子宫肌瘤患者80人作为对照。所有研究对象排除血液系统疾病、消化系统疾病、心脑血管疾病的现患和既往患者,及近三个月内B族维生素使用者和其它肿瘤患者。制定统一的调查表收集研究对象各种相关因素的暴露情况,应用PCR扩增人乳头瘤病毒16型(HPV)、PCR-RFLP检测蛋氨酸合成还原酶基因(MTRR)A66G多态性和还原叶酸载体基因(RFC-1)A80G多态性,血清叶酸水平利用RIA测定。采用Spss13.0软件对资料进行统计学分析。结果(1)宫颈癌相关因素分析结果显示,文化程度低、务农、吸烟、首次性行为年龄小、性伴侣多、孕产次多与宫颈癌发生正相关,而绝经、家庭高收入和文化程度高与宫颈癌发生呈负相关。(2)HPV16的阳性率宫颈癌组(60%)显著高于对照组(31.25%),差别具有统计学意义(χ2=21.52,P=0.00)。(3)HPV16的阳性率CIN组(46.67%)显著高于对照组(31.25%),差别具有统计学意义(χ2=5.83,P=0.02)。(4)CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌及对照组五组的血清叶酸值经单因素的方差分析F=20.847,P=0.00,五组间差异有统计学意义。随着血清叶酸水平的降低,宫颈癌的发生风险可能增加。(5)CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌与对照组各基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡检验。CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和宫颈癌四组MTRR基因66AA、AG和GG各基因型频率与对照组比较无统计学差异(χ2=3.23,P=0.92)。A66G等位基因在各组之间的分布一致(χ2=1.80,p=0.77)。MTRR基因66AA、AG和GG各基因型随着由A到G突变频率的增加,CIN或宫颈癌的发病风险逐渐增高。(6)CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、宫颈癌与对照组各基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡检验。各病例组RFC-1基因80AA、AG和GG各基因型频率与对照组各基因频率相比,差异无统计学意义(χ2=6.20,P=0.63)。A80G等位基因在两组的分布存在差异,有统计学意义(χ2=11.69,p=0.02)。宫颈癌组AA、AG、GG三种基因频率分别为25.00%、45%和30%,与对照组各基因的频率41.25%、42.50%和16.25%相比,差异有统计学意义(χ2=6.52,P=0.04)。A80G等位基因在两组的分布也有统计学差异(χ2=7.27,p=0.00)。(7)RFC-1基因A80G多态性与宫颈癌易感性的分析结果显示,与携带AA基因型者相比,携带GG基因型者患宫颈癌的危险显著增高OR=2.42(95%CI:1.01~5.81);而AG基因型对宫颈癌患病危险影响无统计学意义OR=1.26(95%CI:0.56~2.86)。结论(1)务农、吸烟、首次性行为年龄小、性伴侣多、孕产次多是宫颈癌发生的危险因素,而绝经、家庭高收入、文化程度高是宫颈癌发生的保护性因素。(2)HPV16感染是宫颈癌发生的危险因素。(3)低血清叶酸水平是CIN、宫颈癌发生的危险因素,血清叶酸缺乏到一定程度可增加CIN和宫颈癌发生的危险。(4)血清叶酸缺乏与HPV16感染在宫颈癌发生中存在协同作用,同时具备两种危险因素时患宫颈癌的危险增加。(5)RFC-1基因A80G多态性是宫颈癌发生的易感因素,该基因纯合突变(80GG)可增加宫颈癌发生的危险。(6)MTRR基因A66G多态性与CIN、宫颈癌之间关联无统计学意义,尚不能认为MTRR基因A66G突变与CIN、宫颈癌的发生有关,但该基因纯合突变与宫颈癌的发生有弱的但非显著的关联。