【摘 要】
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免疫系统是生物体内重要的防御性系统,其核心成分淋巴细胞在免疫反应中扮演着重要的角色。淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的,研究胸腺细胞分化的调控机制对维持免疫系统的内外平
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免疫系统是生物体内重要的防御性系统,其核心成分淋巴细胞在免疫反应中扮演着重要的角色。淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的,研究胸腺细胞分化的调控机制对维持免疫系统的内外平衡、免疫缺陷性疾病及各种自身免疫性疾病的治疗有重要意义。
ThPOK是调控胸腺细胞向CD4 T细胞分化的重要转录因子。虽然ThPOK转录水平的调控已经被广泛研究,但是蛋白质的转录后修饰对其在胸腺细胞的分化成熟过程中的调控至今还没有任何报道。本研究发现ThPOK是一个不稳定的蛋白,在CD4 T细胞中稳定表达而在CD8 T细胞中发生降解。为了研究调控ThPOK蛋白在CD4和CD8细胞中稳定性不同的分子机制,我们用免疫共沉淀结合串联质谱鉴定了一系列ThPOK的相互作用蛋白并发现了乙酰基转移酶p300。进一步的研究发现p300与ThPOK蛋白的C端348-404aa区域相互结合并特异性乙酰化修饰ThPOK蛋白的第210、216和339位赖氨酸。乙酰化修饰竞争同一位点的泛素化修饰,从而增强了ThPOK的稳定性。p300对ThPOK稳定性的调控在CD4/CD8的定向分化过程中起了重要作用。p300在CD4细胞中的高表达,使ThPOK稳定；相反,ThPOK则在CD8细胞中不稳定而降解。在CD4 T细胞中,p300的缺失可导致ThPOK的降解,而过表达ThPOK蛋白的第210、216和339位精氨酸突变体比ThPOK更稳定因而在CD8 T细胞中对CD8分子及相关效应分子的表达具有更强的抑制性。
我们的研究揭示了乙酰基转移酶p300对ThPOK蛋白的乙酰化修饰在调控ThPOK的稳定性中的重要作用,这种调控方式有助于建立ThPOK在CD4细胞中特异的表达谱,从而在胸腺细胞向CD4或CD8定向分化过程中扮演非常重要的角色。
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