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肝脏的脂肪变性是非酒精性脂肪肝形成的主要特征之一，它与肥胖相关的一系列代谢综合症，如脂肪异常分布，胰岛素抵抗以及高血糖症息息相关。脂肪从头合成是哺乳动物重要的代谢反应之一，主要发生在肝脏里，而脂肪从头合成的紊乱是否与脂肪肝及代谢综合症的发生、发展有着密切的机制联系，有待我们进一步的认知。ATP柠檬酸裂解酶(ACL)是一个位于细胞质中，连接着葡萄糖的降解与脂肪酸、胆固醇合成的关键代谢酶。ACL催化胞质内的柠檬酸产生乙酰辅酶A，乙酰辅酶A随后被催化产生脂肪酸合成的前体一丙二酸单酰辅酶A。瘦素受体缺陷小鼠(db/db小鼠)在成年后呈现严重的脂肪肝，高血糖以及胰岛素抵抗症状，是一个很好的研究代谢紊乱的动物模型。我们首先发现ACL在db/db小鼠肝脏中的表达异常升高，而在白色脂肪组织并没有显著变化，预示着ACL与db/db小鼠肝脏以及全身代谢紊乱的产生有着密切的联系。我们利用腺病毒介导的基因沉寂方法在小鼠肝脏中特异抑制了ACL的表达，发现db/db小鼠的脂肪肝现象明显改善，肝脏中脂滴几乎消失。进一步实验证明，抑制ACL后db/db小鼠肝脏中乙酰辅酶A以及丙二酸单酰辅酶A的含量显著降低，肝脏中的脂肪从头合成速率也大大降低。值得注意的是，抑制ACL后显著下调了肝脏中的PPARγ表达量，同时，一系列脂肪合成通路上的代谢酶表达也显著下调。此外，在db/db小鼠肝脏中特异抑制ACL的表达，不但明显降低了肝脏中糖异生基因的表达，还在很大程度上改善了肌肉中的胰岛素敏感性。这些对糖代谢的影响导致在db/db小鼠肝脏中特异抑制ACL后血糖明显降低，葡萄糖耐受性增加。综上所述，我们的研究结果表明，ACL在糖脂代谢紊乱发生过程中起到了至关重要的作用，它是一个新的治疗脂肪肝以及高血糖的潜在药物靶点。 由于全身敲除ACL的小鼠是胚胎致死性的，ACL在正常小鼠肝脏中的生理学功能同样有待于研究。我们用腺病毒介导的基因沉寂特异抑制了小鼠肝脏中ACL的表达，以研究ACL活性降低对正常小鼠代谢平衡带来的影响。肝脏中抑制ACL的表达4周后，在进食高糖状态下，小鼠血液中的游离脂肪酸和甘油三脂含量均显著降低，而胆固醇的含量则没有变化。与血清中的结果相反，小鼠肝脏中的甘油三脂和胆固醇含量在ACL受到抑制后均有明显升高。进一步实验发现，肝脏中抑制ACL的表达可以逆转低糖高脂食物诱发的血清高甘油三脂症状，但依然会造成肝脏中甘油三脂含量上升。极低密度脂蛋白(VLDL)是肝脏向外周组织运送甘油三脂的运输工具，脂蛋白分形实验表明，抑制肝脏中的ACL能够大量降低血液中循环的VLDL。体内测定肝脏分泌甘油三脂速率的实验证明，血液中VLDL相关甘油三脂的减少是因为肝脏向外运输速率的减少导致，而不是缘于外周组织吸收速率的增加。综合以上野生型小鼠肝脏中ACL生理功能的研究结果，我们发现，ACL在维持正常小鼠肝脏中甘油三脂的储存和运输平衡中起到了至关重要的作用。