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迄今为止，人们已经设计了各种结构的阳离子表面活性剂作为抗菌剂，并且大多数都具有比较高的抗菌活性，但是往往它们在发挥抗菌活性的同时也表现出强的细胞毒性或皮肤刺激性，即选择性差，限制了其在日化、生物医药等领域中的应用。因此，如何设计和发展高效但低毒的阳离子表面活性剂抗菌剂就成为研究的热点。研究发现引入生物相容性基团如酰胺基团、环糊精等可以降低表面活性剂的毒性，但是往往也会伴随降低表面活性剂抗菌活性的缺点，我们通过提高体系的聚集能力，借助聚集体形成可以增加表面活性剂的局部浓度以及阳离子电荷密度这一优势弥补了引入生物相容性基团带来的缺点。另外，我们也引入适当的客体分子通过主客体方法调控阳离子表面活性剂的抗菌活性，构筑了高效低毒的阳离子表面活性剂抗菌剂，同时对其抗菌机理进行了研究。取得的主要研究进展如下: 1.研究了一系列含酰胺连接基团的三聚、四聚和六聚季铵盐表面活性剂聚集体对革兰氏阴性细菌E.coli的抗菌活性，研究发现这些寡聚表面活性剂形成的阳离子胶束对E.coli表现出很高的杀菌活性，其最小抑菌浓度(MIC)值为1.70-0.93μM，并且在抗菌浓度下无明显的细胞毒性。这三种寡聚表面活性剂的杀菌活性随其寡聚度的增加而增加。一方面，表面活性剂寡聚度的增加可以提供更多的阳离子电荷和疏水链，从而增强表面活性剂与E.coli内外细胞膜的相互作用;另一方面，表面活性剂寡聚度的增加也极大地提高了表面活性剂形成胶束的能力，进一步增强了其与细菌间的相互作用。等温滴定量热法(ITC)，扫描电镜(SEM)以及ζ电势结果表明:这些寡聚表面活性剂胶束杀死E.coli包括两个过程，一是先通过静电作用与E.coli带负电的外膜作用，破坏外膜完整性使其失去屏障保护作用;二是胶束穿过细胞壁，然后通过疏水作用与E.coli内膜作用，破坏内膜，释放细胞质，导致细菌死亡。该研究为两亲组装体对革兰氏阴性菌的抗菌机理可能提供比较好的理解。同时，这些高效低毒的寡聚表面活性剂有望作为新型的抗菌剂。 2.研究了加入α-CD，β-CD和γ-CD对星型阳离子三聚表面活性剂DTAD抗菌活性和皮肤刺激性的影响，结果表明CD/DTAD复合物具有更强的聚集能力，在保持DTAD高效杀菌活性的同时，显著提高了DTAD的温和性。基于三种CDs空腔尺寸的不同以及DTAD连接基团的不对称性，构筑了不同的CD/DTAD复合物即α-CD@DTAD，2a-CD@DTAD，β-CD@DTAD和γ-CD@DTAD。相比于DTAD，这些CD/DTAD复合物具有更低的临界聚集浓度(CAC)，并且随浓度变化，能组装成更加多样的聚集结构，首先形成～50nm囊泡或实心球然后转变成～10nm球形胶束。CD/DTAD自身强的组装能力以及环糊精提供的多重氢键位点使其对E.coli表现出与DTAD相当的抗菌活性，其最小抑菌浓度(MIC)值为2.22-2.48μM。值得注意的是，CD的加入明显地降低DTAD对zein（皮肤模型蛋白）的增溶能力，意味着CD的加入会提高DTAD对皮肤的温和性。zein增溶实验和ITC结果揭示它们的温和性遵循如下规律:2α-CD@DTAD＞β-CD@DTAD＞γ-CD@DTAD＞α-CD@DTAD。另外，研究也发现囊泡的形成有利于体系温和性的提高。该研究提供了一种在保持寡聚表面活性剂高效抗菌活性同时改善其温和性的简单有效的方法，该方法也可能适用于提高其它抗菌剂或药物的生物相容性。 3.设计合成了基于β-CD的不同疏水链长的季铵盐表面活性剂APDB（疏水尾链为12C）和APCB（疏水尾链为16C），引入三类客体分子包括带一个正电荷的1-金刚烷胺盐酸盐(AD-NH3+)，包含一个苯环和一条12C烷基链的十二烷基苯(DB)，具有抗菌潜能的DTAB和CTAB通过主客体作用来调节APDB和APCB的抗菌活性。研究发现相比于相应的传统表面活性剂DTAB和CTAB，APDB和APCB的细胞毒性明显降低，三类客体分子的引入能够显著提高APCB球形聚集体对S.aureus的杀菌效率同时保持其低细胞毒性，但APDB/客体分子复合体系由于在抗菌浓度下处于单体状态，因而无明显的抗菌活性，说明聚集体的形成对抗菌活性起着至关重要的作用。ITC结果表明APCB球形聚集体可以成功捕捉选用的三类客体分子进入其CD空腔，但三类客体分子使APCB对S.aureus的杀菌效率有不同程度的提高，即AD-NH3+或DB使APCB的杀菌活性由59％提高到75％，而DTAB或CTAB能够明显将APCB的杀菌活性提高到90％以上。DLS、ζ电势以及ITC结果揭示这三类客体分子的加入导致APCB球形聚集体与S.aureus具有不同的作用方式，从而使其展现不同的抗菌活性。被捕捉在APCB球形聚集体表面的AD-NH3+增大了APCB的阳离子电荷密度，因而增强其与S.aureus带负电表面间的静电相互作用。APCB球形聚集体将DB的苯环包结到其CD空腔内，使12C烷基链暴露在CD空腔外，增加了APCB疏水链数目，从而增强了APCB插入和分解细菌细胞膜的能力。相比于AD-NH3+和DB，DTAB或CTAB在提高APCB杀菌活性方面更加有效。一方面，相似于AD-NH3+，暴露在APCB球形聚集体表面的DTAB或CTAB季铵盐头基促使APCB球形聚集体静电靶向到S.aureus带负电表面;另一方面，当APCB/DTAB(混合摩尔比为1∶1)或APCB/0.1CTAB（混合摩尔比为1∶0.1）球形聚集体靶向到S.aureus表面后，由于S.aureus的竞争作用，DTAB或CTAB将从APCB空腔内释放，与APCB协同作用，从而进一步提高抗菌活性。这种基于主客体作用的超分子方法可能提供一个构筑高效低毒阳离子表面活性剂抗菌剂的有效平台。