【摘 要】
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研究目的:视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是神经病学领域近10年来临床诊治更新和进展最迅速的疾病之一,是水通道蛋白4(aquaporin 4,A
【出 处】
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第二军医大学 中国人民解放军海军军医大学
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研究目的:视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是神经病学领域近10年来临床诊治更新和进展最迅速的疾病之一,是水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)抗体阳性率较高的一组神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病。NMOSD是中枢神经系统脱髓鞘疾病的一类典型疾病,该类疾病在中青年女性中多发,发病往往症状剧烈,带来四肢麻木、视力下降等症状,严重者甚至出现横断性截瘫,严重影响患者生活质量。目前对于NMOSD的治疗尚无针对发病根本的有效治疗手段,目前主要治疗药物包括糖皮质激素、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯等,但仍存在部分问题,首先并非每名患者对药物有敏感性,其次长期用药还会伴随药物带来的副作用。随着对NMOSD研究的开展,B细胞在其发病过程中起到的作用逐渐得到了重视。本研究希望通过利用目前最新开发的B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator,BLyS)和增殖诱导配体(a proliferation-inducing ligand,APRIL)抑制剂TACI受体融合蛋白(TACI-Ig),对实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)开展治疗实验,以探究基于B细胞为治疗主体的实验方案在NMOSD为代表的脱髓鞘疾病中的有效性,为临床应用提供理论依据和支持。研究方法:本研究首先在临床上收集诊断为NMOSD的患者,根据收集血样的时间及患者症状将患者分为急性期和缓解期两组,同时收集年龄及性别分布与疾病组一致的正常人外周血血清,检测三组血清中BlyS和APRIL表达水平。其次将体外实验与在体实验相结合,先通过MOG35-55诱导EAE模型产生,腹腔注射不同剂量的TACI-Ig进行治疗,记录每日EAE小鼠临床评分变化,从行为学评分角度评价TACI-Ig治疗效果。治疗结束后将动物处死,在炎症高峰期(第25天)取脾,通过流式染色技术分析外周免疫系统内B细胞各个亚群的分化;在炎症消退期(第35天)取脊髓腰膨大处,行HE和LFB染色等组织病理学实验,分析治疗后中枢神经系统(central nervous system,CNS)脱髓鞘和炎症浸润的变化。最后体外验证TACI-Ig体外对T、B细胞增殖、凋亡以及亚型分化的影响,以提供TACI-Ig对正常T、B细胞的安全性证据。研究结果:首先通过收集的NMOSD患者外周血清检测中发现,患者外周血中BLyS和APRIL较健康对照组明显升高。体内实验证实,TACI-Ig可显著地降低EAE临床评分,减轻中枢神经系统炎症浸润和髓鞘脱失,同时抑制EAE小鼠体内活化B细胞增生。最后,通过体外分选CD4+T细胞和CD19+B细胞与TACI-Ig共培养,证实低浓度药物(0nM-100nM)不影响两者的增殖和凋亡,高浓度(100nM-1000nM)时会抑制两种细胞的增殖。TACI-Ig可显著地降低在LPS炎症刺激下B细胞的过度活化和增殖,而不影响T细胞各亚群的分化。研究结论:通过上述两部分的实验研究,本课题评估了TACI-Ig对EAE的治疗作用。实验结果显示TACI-Ig可明显改善EAE行为学评分,抑制CNS脱髓鞘和炎症浸润,流式分析结果更证实了TACI-Ig是通过抑制B细胞在体内的异常增殖发挥治疗作用,同时在一定的安全浓度范围内不影响T、B淋巴细胞的正常增殖和分化。最后我们对NMOSD患者外周血BlyS和APRIL的检测中更是发现,这两个TACI-Ig的治疗靶点分子在NMOSD患者,特别是急性期的患者中明显升高,提示下一步将TACI-Ig应用到NMOSD的治疗中是具有很大潜力和发展空间的。
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