【摘 要】
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阿片类激动剂经常被用来治疗疼痛,但其众所周知的副作用(如耐受,成瘾,呼吸抑制,胃肠不适等)又严重限制其应用。因此,科学家合成大量的类似物以希望得到低副作用的镇痛药物。
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阿片类激动剂经常被用来治疗疼痛,但其众所周知的副作用(如耐受,成瘾,呼吸抑制,胃肠不适等)又严重限制其应用。因此,科学家合成大量的类似物以希望得到低副作用的镇痛药物。近年来,两个μ阿片受体高效性,专一性的多肽激动剂EM-1和EM-2从大脑中分离出来,它们被认为能产生镇痛效果却没有一些副作用。然而,内吗啡肽具有生物利用度低,缺乏口服活性,不能通过血脑屏障进入中枢神经系统和酶解稳定性差等缺点,严重限制其应用。一些研究表明EM-1比ME-2的镇痛活性更高且副作用少,因此选择用EM-1作为改造的母体。我们引入D-Ala-Gly替换二位Pro,四位的Phe氯化或氟化修饰和N端胍基化改造,设计并合成了五个全新的内吗啡肽-1类似物。对母体和类似物进行了生物活性的检测,包括受体结合实验,离体生物激活实验,离体酶解稳定性实验,镇痛活性实验。其中,N端胍基化和D-Ala-Gly替换二位Pro的改造EM-1类似物在受体亲和活性,激动活性,酶解稳定性和镇痛活性都明显高于母体EM-1,而N端胍基化和二位用D-Ala-Gly的EM-2类似物仅在酶解稳定性上有所提高,其他活性都很低。类似物GAGPC表现了较低的药物耐受。
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