论文部分内容阅读
洛伐他汀(Lovastatin ,又名美降脂)是第一个上市应用的他汀类降血脂药物,对原发性高胆固醇血症十分有效,同时它还是生产辛伐他汀的关键原料。由于发酵、提取等前生产过程的影响,工业生产最终采用多次结晶的方法以得到洛伐他汀纯品,结晶是洛伐他汀生产的关键步骤。目前生产洛伐他汀的先进技术被美国和欧洲等国家垄断,国内的产品有着不小的差距,因而在国际市场的竞争中处于不利的地位,因此本文对洛伐他汀结晶过程进行了系统的研究。对洛伐他汀结晶形态学进行了研究,采用X-射线粉末衍射技术收集晶体的衍射数据;培养单晶,利用X-射线单晶衍射的方法获得单晶数据;并根据所测的单晶结构信息,利用Cerius2软件,应用BFDH与AE模型对洛伐他汀晶习进行预测,两种模型得到的结果一致,并同实际晶习较为接近。利用激光测示技术,测定了在不同温度下,洛伐他汀在甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮和不同比例的丙酮水混合溶剂体系中的溶解度。还利用激光法,测定了不同温度下洛伐他汀在乙醇、丙酮和不同比例丙酮水体系中的超溶解度,进而获得了洛伐他汀在上述体系中的介稳区数据,并研究了降温速率和溶剂组成对介稳区宽度的影响。实验测定了洛伐他汀在丙酮溶剂中结晶的诱导期,计算得到283.15K时洛伐他汀在丙酮中的固液界面张力。用差示扫描量热仪(DSC)测定了洛伐他汀的熔点和熔化焓。结晶热力学研究为结晶工艺的设计和优化提供了基础数据。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计放大的基础。采用间歇动态法对洛伐他汀结晶动力学进行了测定。依据粒数平衡方程,先后确定了晶体成长速率和生长模式;根据质量衡算原理和粒数衡算方程,考虑粒度无关和粒度相关生长,建立了洛伐他汀结晶动力学模型,并对该模型的参数进行了分析。采用原子力显微镜(AFM)对洛伐他汀晶体表面进行测定,并初步判断其生长方式为连续生长。采用高效液相色谱-质谱联用仪对洛伐他汀粗品进行了分析测定。在上述研究的基础上对洛伐他汀工艺进行了研究,结果表明采用冷却结晶的方法并对各种操作条件进行合理控制,能提取出纯度较高的洛伐他汀。研究了各种结晶条件对结晶过程的影响,得到了较优的结晶工艺。为进一步深入研究和工业生产提供了一定的依据。