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第一部分：211At标记的奥曲肽对非小细胞肺癌治疗作用的评价
近年来，根据受体与配体结合的高特异性和高选择性等特点提出的受体介导靶向放射性核素治疗一直备受重视，有望成为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)治疗的新方法。研究发现NSCLC组织中表达的生长抑素受体(Somatostatin receptor，SSTR)可与生长抑素(Somatostatin，SST)特异性结合，是理想的NSCLC治疗靶标。奥曲肽是目前应用最广的SST类似物，对SSTR2具有高亲和力。α核素211At已被研究用于各种肿瘤的放射治疗，且具有不可逆DNA损伤的细胞毒性。为了探索靶向放射性核素标记化合物治疗NSCLC的潜力，本研究通过直接和间接标记法合成了211At标记的奥曲肽，证实211At标记的奥曲肽的细胞毒性能在短时间内发挥作用，并确定这一标记的多肽在生物体内的分布情况和杀伤肿瘤细胞的能力。
1.211At标记奥曲肽的方法研究
目的探索获得211At标记奥曲肽的最佳标记方法，以用于下一步体内分布及抗肿瘤作用的评价。
方法运用溴代琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide，NBS)直接标记法合成211At-奥曲肽并测定其标记率，运用5-(三正丁基锡)-3-吡啶甲酸-N-琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyl 5-(tributylstannyl)-3-pyridinecarboxylate，SPC)作为中间偶联物间接标记法合成211At-SPC-奥曲肽并测定其标记率。随后进一步比较两种方法获得的粗标记物在小鼠血清中1h-24h的稳定性。
结果直接标记法和间接标记法的标记率分别为60%和30%。直接标记法2h内发生严重的脱砹反应，6h后仅剩5.9%。而间接标记法在24h内趋于稳定。
结论间接标记法虽然标记效率较低，但其在血清与PBS环境中都更加稳定，故间接标记法更适宜作为211At标记奥曲肽的方法，并用于探究之后的体内分布及细胞毒性，具有潜在的临床应用价值。
2.211At标记的奥曲肽的体内分布及细胞毒性评价
目的探究211At标记的奥曲肽在小鼠的体内分布及评价其对非小细胞肺癌细胞毒性效果及作用范围。
方法比较211At-SPC-奥曲肽和游离211At在正常小鼠体内的分布；通过HE和TUNEL方法比较不同放射活度的211At-SPC-奥曲肽(20μCi和10μCi)、游离211At、奥曲肽及PBS五组在荷瘤鼠上的细胞毒性作用。
结果211At-SPC-奥曲肽在体内分布约0.5h-1h达到最高放射性摄取，之后逐渐下降，注射24h后在所有组织中均观察到低水平的放射性摄取。而游离211At在体内分布约0.5h在所有组织器官中有明显蓄积，3h内游离211At在所有组织中的积累显著增加。211At标记的奥曲肽细胞毒性作用明显高于游离的211At，也高于奥曲肽及PBS组。奥曲肽组与PBS组之间无明显差异。
结论分布研究中显示211At-SPC-奥曲肽在注射后的早期阶段在肺中表现出比其他非靶器官更高的摄取，以放射剂量依赖性方式显示了细胞凋亡诱导能力，未来在非小细胞肺癌靶向治疗方面具有显著的潜力。
第二部分：甲状腺癌加权基因共表达网络的构建与分析
背景甲状腺癌在全球的发病率和死亡率持续上升，研究甲状腺癌发病的分子机制对预测疾病危险分层及改善预后具有重要意义。
方法本研究从TCGA(The Cancer Genome Altas)数据库获取57对甲状腺癌及其癌旁组织的RNA测序数据，利用R软件包DESeq2检测甲状腺癌和对应癌旁组织中差异表达的基因，并应用加权基因共表达网络(Weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)构建肿瘤差异表达基因的共表达网络，发现共表达模块并分析模块内基因表达与肿瘤临床特征的相关性。
结果本研究发现共有750和296个基因分别在甲状腺癌组织中表达上调和下调。加权基因共表达网络分析发现5个共表达模块，其中蓝绿色模块分别和肿瘤患者年龄、临床分期和肿瘤多灶性显著正相关，蓝色模块分别和肿瘤患者年龄和临床分期显著负相关，蓝绿色和蓝色模块的枢纽基因分别为SERPINA1和MRO。
结论通过构建基因共表达网络分析发现蓝绿色和蓝色共表达模块，其枢纽基因分别为SERPINA1和MRO，有可能成为甲状腺癌诊治新的分子标志物。
近年来，根据受体与配体结合的高特异性和高选择性等特点提出的受体介导靶向放射性核素治疗一直备受重视，有望成为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)治疗的新方法。研究发现NSCLC组织中表达的生长抑素受体(Somatostatin receptor，SSTR)可与生长抑素(Somatostatin，SST)特异性结合，是理想的NSCLC治疗靶标。奥曲肽是目前应用最广的SST类似物，对SSTR2具有高亲和力。α核素211At已被研究用于各种肿瘤的放射治疗，且具有不可逆DNA损伤的细胞毒性。为了探索靶向放射性核素标记化合物治疗NSCLC的潜力，本研究通过直接和间接标记法合成了211At标记的奥曲肽，证实211At标记的奥曲肽的细胞毒性能在短时间内发挥作用，并确定这一标记的多肽在生物体内的分布情况和杀伤肿瘤细胞的能力。
1.211At标记奥曲肽的方法研究
目的探索获得211At标记奥曲肽的最佳标记方法，以用于下一步体内分布及抗肿瘤作用的评价。
方法运用溴代琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide，NBS)直接标记法合成211At-奥曲肽并测定其标记率，运用5-(三正丁基锡)-3-吡啶甲酸-N-琥珀酰亚胺酯(N-succinimidyl 5-(tributylstannyl)-3-pyridinecarboxylate，SPC)作为中间偶联物间接标记法合成211At-SPC-奥曲肽并测定其标记率。随后进一步比较两种方法获得的粗标记物在小鼠血清中1h-24h的稳定性。
结果直接标记法和间接标记法的标记率分别为60%和30%。直接标记法2h内发生严重的脱砹反应，6h后仅剩5.9%。而间接标记法在24h内趋于稳定。
结论间接标记法虽然标记效率较低，但其在血清与PBS环境中都更加稳定，故间接标记法更适宜作为211At标记奥曲肽的方法，并用于探究之后的体内分布及细胞毒性，具有潜在的临床应用价值。
2.211At标记的奥曲肽的体内分布及细胞毒性评价
目的探究211At标记的奥曲肽在小鼠的体内分布及评价其对非小细胞肺癌细胞毒性效果及作用范围。
方法比较211At-SPC-奥曲肽和游离211At在正常小鼠体内的分布；通过HE和TUNEL方法比较不同放射活度的211At-SPC-奥曲肽(20μCi和10μCi)、游离211At、奥曲肽及PBS五组在荷瘤鼠上的细胞毒性作用。
结果211At-SPC-奥曲肽在体内分布约0.5h-1h达到最高放射性摄取，之后逐渐下降，注射24h后在所有组织中均观察到低水平的放射性摄取。而游离211At在体内分布约0.5h在所有组织器官中有明显蓄积，3h内游离211At在所有组织中的积累显著增加。211At标记的奥曲肽细胞毒性作用明显高于游离的211At，也高于奥曲肽及PBS组。奥曲肽组与PBS组之间无明显差异。
结论分布研究中显示211At-SPC-奥曲肽在注射后的早期阶段在肺中表现出比其他非靶器官更高的摄取，以放射剂量依赖性方式显示了细胞凋亡诱导能力，未来在非小细胞肺癌靶向治疗方面具有显著的潜力。
第二部分：甲状腺癌加权基因共表达网络的构建与分析
背景甲状腺癌在全球的发病率和死亡率持续上升，研究甲状腺癌发病的分子机制对预测疾病危险分层及改善预后具有重要意义。
方法本研究从TCGA(The Cancer Genome Altas)数据库获取57对甲状腺癌及其癌旁组织的RNA测序数据，利用R软件包DESeq2检测甲状腺癌和对应癌旁组织中差异表达的基因，并应用加权基因共表达网络(Weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)构建肿瘤差异表达基因的共表达网络，发现共表达模块并分析模块内基因表达与肿瘤临床特征的相关性。
结果本研究发现共有750和296个基因分别在甲状腺癌组织中表达上调和下调。加权基因共表达网络分析发现5个共表达模块，其中蓝绿色模块分别和肿瘤患者年龄、临床分期和肿瘤多灶性显著正相关，蓝色模块分别和肿瘤患者年龄和临床分期显著负相关，蓝绿色和蓝色模块的枢纽基因分别为SERPINA1和MRO。
结论通过构建基因共表达网络分析发现蓝绿色和蓝色共表达模块，其枢纽基因分别为SERPINA1和MRO，有可能成为甲状腺癌诊治新的分子标志物。