【摘 要】
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乏氧是实体瘤的重要特征,不仅会导致肿瘤的复发、转移和耐受,还会造成同一病灶部位的肿瘤细胞表现出异质性,是肿瘤治疗的主要屏障之一。因此,开发针对肿瘤乏氧微环境的智能纳米药物,对提高实体瘤的治疗效果有重要意义。在本文中,我们针对肿瘤乏氧微环境的特征,设计并构建了三种尺寸可变的纳米递送系统,将不同治疗剂分级递送到肿瘤的不同区域,从而显著提高乏氧肿瘤的治疗效果。具体如下:（1）实体瘤内常氧和乏氧微环境中的
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乏氧是实体瘤的重要特征,不仅会导致肿瘤的复发、转移和耐受,还会造成同一病灶部位的肿瘤细胞表现出异质性,是肿瘤治疗的主要屏障之一。因此,开发针对肿瘤乏氧微环境的智能纳米药物,对提高实体瘤的治疗效果有重要意义。在本文中,我们针对肿瘤乏氧微环境的特征,设计并构建了三种尺寸可变的纳米递送系统,将不同治疗剂分级递送到肿瘤的不同区域,从而显著提高乏氧肿瘤的治疗效果。具体如下:（1）实体瘤内常氧和乏氧微环境中的肿瘤细胞对不同治疗方法的敏感性不同,因此根据肿瘤微环境的特征,对不同部位的肿瘤细胞采用不同的治疗方式能显著提高肿瘤的治疗效果。为此,我们设计了具有肿瘤渗透特性的光响应尺寸转变纳米药物SNPICG/Ce6用于肿瘤不同区域的特定光疗。SNPICG/Ce6经静脉注射后,通过高渗透长滞留（EPR）效应富集在肿瘤血管周围,在660 nm激光照射下Ce6产生的活性氧可以杀死血管附近的肿瘤细胞,同时裂解硫缩酮,释放出具有肿瘤渗透特性的小尺寸PAMAM-ICG,将光热转换剂ICG递送到肿瘤深层的乏氧区域,在808 nm激光照射下,对乏氧区域肿瘤细胞进行光热治疗,从而显著提高肿瘤的整体治疗效果。（2）实体瘤内常氧和乏氧微环境中的肿瘤细胞对不同化疗药物的敏感性不同。为此,我们设计了具有肿瘤渗透特性的尺寸可变纳米递送系统(iCPAMAMPR/N3和NP@DOXDBCO),将常氧肿瘤细胞敏感的阿霉素（DOX）递送到肿瘤血管附近,并将乏氧激活前药PR104A递送到远离血管的乏氧区域。iCPAMAMPR/N3和NP@DOXDBCO可以通过EPR效应富集在肿瘤组织中,在肿瘤酸性环境的刺激下通过生物正交点击化学反应形成大尺寸的聚集体,以增强药物在肿瘤部位的富集和滞留。由于交联剂CDM-TEG-CDM中的CDM在肿瘤酸性环境中会被缓慢裂解,因此iCPAMAMPR/N3和NP@DOXDBCO的聚集体可以被看作药物仓库,在肿瘤酸性环境中不断释放出DOX和PAMAM-PR104A。由于DOX的渗透能力有限,只能被血管附近的肿瘤细胞摄取并发挥化疗作用。而较小尺寸的PAMAM-PR104A可以渗透到远离血管的乏氧区域,在乏氧条件下激活PR104A的治疗效果。这项基于肿瘤酸度和生物正交点击反应构建的具有肿瘤渗透特性的尺寸可变纳米递送系统,不仅为结合DOX杀伤常氧区域肿瘤细胞和PR104A杀伤乏氧区域肿瘤细胞的治疗策略铺平了道路,而且还提供了一种通用的增强肿瘤富集和渗透的药物递送策略。（3）乏氧是大多数实体瘤的常见特征,会导致严重的化疗耐药性。我们设计并构建了肿瘤原为尺寸转变的纳米递送体系(iCPDNDBCO+iCPDNN3),用于逆转乏氧诱导的化疗耐药并增强化学免疫疗法。该纳米系统的初始尺寸约为100 nm,有利于延长血液循环时间,并通过EPR效应在肿瘤组织富集。在肿瘤酸性微环境下,iCPDNDBCO的DBCO基团可以快速暴露出来,与iCPDNN3的N3基团通过生物正交反应形成大的聚集体（～1200nm）,增强药物在肿瘤组织的滞留能力。随后,聚集体缓慢解离为具有更好肿瘤渗透能力的PDN（～10 nm）,可以将阿霉素（DOX）和一氧化氮（NO）递送至肿瘤组织的乏氧区域。通过NO下调HIF-1α来逆转乏氧耐药,增强DOX在乏氧肿瘤细胞中的化疗效果,并通过改善肿瘤免疫抑制微环境来增强DOX诱导的抗肿瘤免疫应答,从而显著提高肿瘤的治疗效果。总之,我们针对肿瘤乏氧微环境的病理特征设计了三种尺寸可变的智能纳米药物递送系统,不仅可以增加药物在肿瘤组织中的富集、滞留和渗透,还能将不同类型的治疗剂按需分级递送至肿瘤的不同区域。这种根据肿瘤细胞异质性而采取合理的联合治疗策略,不仅显著增强乏氧肿瘤的治疗效果,同时也为基于肿瘤病理特征设计的智能纳米药物提供了新思路。
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